截短側(cè)耳素-磺胺類拼合物體外抗菌活性及體內(nèi)代謝研究.pdf

1、抗菌藥物在臨床上大量的使用及濫用，導(dǎo)致細菌耐藥現(xiàn)象日益嚴重，給人類及動物健康帶來了嚴重威脅，緩解甚至消除耐藥菌的出現(xiàn)刻不容緩。拼合抗菌藥物是指將兩種藥物或它們的衍生物通過化學(xué)鍵連接而成的雜合體，由于其為多靶點化合物，可擴大藥物的抗菌譜、增強對耐藥菌的有效性及降低耐藥性出現(xiàn)的幾率，近期已成為新型抗菌藥物研發(fā)的熱點。本論文在前期合成研究及體外抗菌活性研究基礎(chǔ)上，評價了截短側(cè)耳素-磺胺類新型拼合化合物B1～B6對常見病原菌標(biāo)準菌株、臨床菌株的

2、體外抗菌活性，進一步研究了截短側(cè)耳素-磺胺類新型拼合化合物A1、A3、A6對臨床菌株的體外抗菌活性；并對體外抗菌活性好的代表性拼合物A1進行了大鼠體內(nèi)的代謝研究，以期為研究該類拼合物的作用機制及藥動學(xué)、殘留研究提供理論基礎(chǔ)。
　　1.截短側(cè)耳素-磺胺類拼合物體外抗菌活性研究
　　采用微量肉湯稀釋法測定拼合物B1～B6對金黃色葡萄球菌ATCC6538P、豬鏈球菌CVCC3307、無乳鏈球菌CVCC1886、雞毒支原體S6以及大

3、腸桿菌ATCC25922的體外抗菌活性，結(jié)果顯示拼合物B1、B3、B6對上述菌株（除大腸桿菌ATCC25922外）抗菌活性顯著，最小抑菌濃度（MIC）分別為0.008、0.5、0.25、0.008、>128μg/mL；0.03、2、0.5、0.008、>128μg/mL；0.004、0.25、0.5、0.004、128μg/mL。
　　采用瓊脂稀釋法測定拼合物A1、A3、A6以及B1～B6對臨床分離的212株金黃色葡萄球菌的抑菌活

4、性，結(jié)果顯示拼合物A1、A3、A6以及B1、B3、B6具有顯著的抑菌活性，MIC50和MIC90分別為0.008、0.008μg/mL；0.03、0.03μg/mL；0.12、0.25μg/mL；0.03、0.03μg/mL；0.12、0.12μg/mL；0.016、0.016μg/mL。體外抗菌活性結(jié)果表明A1、A3、A6以及B1、B3、B6對革蘭氏陽性菌尤其金黃色葡萄球菌具有很強的抑菌活性，遠遠強于對照藥磺胺類藥物及中間體截短側(cè)耳素

5、衍生物III，與沃尼妙林相當(dāng)或更強。
　　2.截短側(cè)耳素-磺胺拼合物A1在大鼠體內(nèi)的代謝研究
　　建立了一種用于大鼠體內(nèi) A1代謝物分離與鑒定的超高效液相色譜/四極桿-飛行時間質(zhì)譜（UPLC/Q-TOFMS）方法。大鼠按100mg/kg b.w.尾靜脈注射A1后，采集血漿、尿液、肝臟、腎臟以及糞便樣品，樣品經(jīng)前處理后，采用建立的UPLC/Q-TOF MS方法，在負離子模式下對大鼠體內(nèi) A1代謝物進行了分離與鑒定。根據(jù)精確質(zhì)量