非綜合征視網(wǎng)膜色素變性的臨床表型與RHO基因突變相關(guān)性研究.pdf

1、視網(wǎng)膜色素變性(Retinitis Pigmentosa，RP)是一種嚴重的遺傳性致盲性眼病之一。主要累及視網(wǎng)膜感光細胞及色素上皮細胞。根據(jù)患者有無合并全身癥狀分為綜合征RP及非綜合征RP，至今在非綜合征RP中已發(fā)現(xiàn)約40多種致病基因，但由于RP具有較大的遺傳異質(zhì)性及表型異質(zhì)性，其基因突變類型及臨床表型特征復雜，從而增加了RP診斷的困難。
　　 目的：探討非綜合征視網(wǎng)膜色素變性(Non Syndromic Retinitis P

2、igmentosa，NSR-P)患者的遺傳與非遺傳因素及臨床表型特征，篩查其Rhodopsin(RHO)基因突變位點，并根據(jù)檢測出的突變位點分析其與臨床表型之間的相關(guān)性，為臨床診療提供可靠的依據(jù)。
　　 方法：首先對169例非綜合征視網(wǎng)膜色素變性患者338眼(包括散發(fā)性RP125例250眼及家族遺傳性RP44例88眼)進行l(wèi)ogMAR視力、視野、閃光視網(wǎng)膜電圖、多焦視網(wǎng)膜電圖等功能學檢查及眼底自發(fā)熒光(分為Ⅰ1.Ⅰ2.Ⅰ3型、Ⅱ

3、型、Ⅲ型及Ⅳ型表現(xiàn))及光學相干斷層掃描等影像學檢查，對檢測指標進行統(tǒng)計學分析，評估功能學與影像學指標之間的相關(guān)性；然后對以上169例患者由專人進行問卷調(diào)查，內(nèi)容包括患者的遺傳因素：家族遺傳史、近親結(jié)婚史及非遺傳因素：基本資料、職業(yè)、發(fā)病年齡、肥胖史及全身其它疾病情況等，分析散發(fā)性與家族遺傳性RP中不同遺傳方式之間及不同發(fā)病年齡的RP患者之間遺傳與非遺傳因素特征的差異。最后比較以上169例患者中散發(fā)性與家族遺傳性RP各功能學及影像學檢查指

4、標之間的差異性；同時設計并合成5對引物，通過聚合酶鏈反應(Polymerase chain reaction，PCR)擴增RHO5個外顯子并采用直接測序法對63例RP患者進行DNA測序，根據(jù)檢測出的基因突變位點分析其與臨床表型之間的相關(guān)性。
　　 結(jié)果：
　　 1.NSRP患者logMAR視力與多焦視網(wǎng)膜電圖1環(huán)和2環(huán)P1波振幅密度、Ⅰ1、Ⅰ2.Ⅰ3型眼底自發(fā)熒光表現(xiàn)及黃斑區(qū)殘留的光感受器內(nèi)外聯(lián)結(jié)帶(Inner/Oute

5、rSegrnent，IS/OS)長度之間均呈負相關(guān)性。
　　 2.Ⅰ1、Ⅰ2.Ⅰ3型眼底自發(fā)熒光表現(xiàn)與黃斑區(qū)殘留的IS/OS聯(lián)結(jié)帶長度、視野、多焦視網(wǎng)膜電圖1、2、3環(huán)P1波振幅密度之間呈負相關(guān)性；多焦視網(wǎng)膜電圖1～4環(huán)P1波振幅密度與視野范圍大小呈正相關(guān)性；多焦視網(wǎng)膜電圖1、2、3環(huán)P1波振幅密度與黃斑區(qū)殘留的IS/OS聯(lián)結(jié)帶長度呈正相關(guān)性。
　　 3.散發(fā)性RP與家族遺傳性RP患者，各年齡段患者發(fā)病率差異具有顯著統(tǒng)計

6、學意義，均以≤10歲組發(fā)病率最高；散發(fā)性RP患者發(fā)病年齡普遍較家族遺傳性RP患者大；常染色體隱性遺傳RP患者中家族近親結(jié)婚史所占比例最大。
　　 4.三個不同的發(fā)病年齡階段中≤10歲組RP患者具有家族遺傳史及近親結(jié)婚史等遺傳因素比例最大。
　　 5.散發(fā)性與家族遺傳性RP患者閃光視網(wǎng)膜電圖暗適0.01反應a波振幅、暗適3.0反應b波振幅及明適3.0反應b波振幅之間差異有統(tǒng)計學意義(p<0.05)，家族遺傳性RP患者各波振

7、幅下降程度重于散發(fā)性RP患者。
　　 6.在常染色體顯性遺傳RP家系YDY2名患者及家系JJQ3名患者中分別發(fā)現(xiàn)錯義突變c.403C>T(p.Arg135Trp)及c.159C>G(p.Pro53Arg)；發(fā)生以上兩種錯義突變的RP患者發(fā)病年齡小，視功能損害嚴重，早期以視桿細胞功能喪失為主，30歲后引起視錐細胞功能受損。其中發(fā)生Arg135Trp突變患者可較早引起白內(nèi)障；散發(fā)性RP患者中未發(fā)現(xiàn)RHO基因突變。
　　 結(jié)論

8、：
　　 1.視野、多焦視網(wǎng)膜電圖、眼底自發(fā)熒光及光學相干斷層掃描是評估RP患者臨床表型特征有價值的檢測方法；其中眼底自發(fā)熒光及光學相干斷層掃描檢查是從影像學角度鑒別RP病程階段的重要指標；各檢查之間關(guān)系密切，聯(lián)合以上方法可全面真實反映RP患者殘存視功能情況。
　　 2.RP發(fā)病年齡早，散發(fā)性RP患者發(fā)病年齡晚于家族遺傳性RP，家族近親結(jié)婚史與常染色體隱性遺傳RP關(guān)系最大；具有家族遺傳史及近親結(jié)婚史的RP患者發(fā)病年齡普遍