HNF4α在肝細胞肝癌中調(diào)控Wnt信號通路誘發(fā)的上皮—間質(zhì)轉化過程的分子機制.pdf

1、肝癌是世界上第五大常見的惡性腫瘤，其病死率排行第三位。其高致死率很大部分原因是由于肝癌細胞的高轉移性，發(fā)生侵襲轉移的腫瘤細胞能在其他部位形成轉移瘤，且轉移瘤復發(fā)迅速，以致手術治療也無法完全切除體內(nèi)的腫瘤并最終導致死亡。有大量研究表明，EMT在腫瘤細胞浸潤及侵襲轉移過程中扮演了重要的角色。而肝細胞核因子4α(HNF4α)在維持肝細胞上皮表型中發(fā)揮了重要調(diào)節(jié)作用，正常細胞發(fā)生的EMT進程伴隨著HNF4α的下調(diào);另有文獻報道，在正常細胞及肝癌

2、細胞中過表達HNF4α會逆轉其EMT進程。而我們實驗室的另一組實驗也證明，在多種腫瘤細胞的EMT進程中都發(fā)揮了調(diào)控作用的Wnt信號通路也參與調(diào)控了肝癌細胞的EMT進程。因此，我們猜測HNF4α可能是通過抑制Wnt信號通路的活性來逆轉EMT進程的。
　　 在本篇論文中，我們通過LUC，realtimePCR，westernblot，CoIP，ChIP,免疫熒光和免疫組化等實驗技術和研究手段，首次提出在肝癌細胞中HNF4α能夠抑制W

3、nt信號通路活性，并逆轉由Wnt信號通路誘發(fā)的EMT進程。我們的實驗證明，HNF4α的這種抑制作用是通過其與β-catenin競爭性結合TCF4，從而干擾β-catenin對Wnt信號通路靶基因的轉錄激活功能而實現(xiàn)的;而HNF4α還能夠募集轉錄抑制因子以進一步抑制這些靶基因的轉錄。由于在肝癌細胞中，Wnt信號通路是通過轉錄激活EMT相關調(diào)控因子，如Slug，Axin2等來誘發(fā)EMT過程的，因此，HNF4α對Wnt信號通路靶基因的轉錄抑制