慢性鋰拮抗缺血性腦損傷機(jī)制的研究.pdf

1、腦中風(fēng)是當(dāng)今社會(huì)主要疾病之一，它的發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高：給病人帶來(lái)極大的痛苦，也給社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。積極預(yù)防和早期治療非常重要。大量的實(shí)驗(yàn)研究提示缺血后大腦中的神經(jīng)元再生增加。近期研究發(fā)現(xiàn)：原本用作情緒穩(wěn)定劑的鋰鹽對(duì)缺血性中風(fēng)有保護(hù)作用。抗抑郁的研究發(fā)現(xiàn)鋰鹽可促進(jìn)神經(jīng)元再生，但是目前尚不清楚神經(jīng)再生是否參與了鋰鹽對(duì)缺血性中風(fēng)的保護(hù)作用。本文采用Sprague-Dawley (SD) 大鼠的四動(dòng)脈結(jié)扎全腦缺血模型，旨在闡明鋰在缺

2、血性腦中風(fēng)中的作用機(jī)制，著重研究鋰通過ERK信號(hào)通路促進(jìn)缺血后神經(jīng)再生和行為損傷的恢復(fù)。 1．鋰改善短暫性全腦缺血引起的行為學(xué)異常長(zhǎng)期慢性鋰能通過抑制細(xì)胞凋亡在缺血性腦損傷中起保護(hù)作用。為了闡明鉀能否改善短暫性全腦缺血引起的行為異常，我們研究了鋰對(duì)大鼠行為學(xué)的影響：包括平衡木，高架十字迷宮，開野和 Morris 水迷宮。結(jié)果顯示 SD 大鼠四動(dòng)脈結(jié)扎引起全腦缺血 15 分鐘后第 7 天，大鼠的存活率降低，一般狀態(tài)變差，平衡木中的

3、表現(xiàn)變差，高架十字迷宮和開野試驗(yàn)中活動(dòng)過度，如進(jìn)入開放臂的次數(shù)和時(shí)間增多，爬格增多，直立和理毛增多等。給與鋰之后，沒有提高大鼠的存活率，但是能明顯改善大鼠的一般狀態(tài)；而且能抑制缺血引起的過度活躍現(xiàn)象。缺血后第 8 和第 9 天，大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力嚴(yán)重受損，在 Morris 水迷宮中農(nóng)現(xiàn)為：找到水下平臺(tái)需要的時(shí)間增長(zhǎng)，在原有平臺(tái)象限停留的時(shí)間縮短。給與鋰之后，能明顯改善缺血引起的學(xué)習(xí)記憶能力損傷。組織學(xué)分析顯示鋰能明顯降低海馬 CA1 區(qū)

4、細(xì)胞死亡。我們的研究進(jìn)一步從整體功能方面證實(shí)了鋰在腦缺血再灌注損傷中的保護(hù)作用。 2 鋰在短暫性全腦缺血的大鼠中，通過ERK信號(hào)通路調(diào)節(jié)海馬中的神經(jīng)再生，并促進(jìn)空間學(xué)習(xí)記憶的恢復(fù)近年的研究證實(shí)鋰對(duì)腦缺血有保護(hù)作用：海馬中的神經(jīng)再生是否參與了這種怍用還不清楚；ERK 信號(hào)通路在調(diào)節(jié)神經(jīng)再生中起著重要的作用，所以我們研究了腦缺血的大鼠中，鋰是否能通過 ERK 信號(hào)通路調(diào)節(jié)海馬中的神經(jīng)再生，并改善學(xué)習(xí)記憶。大鼠每天腹腔注射氯化鋰 (1

5、mmol/kg)，2 周后四動(dòng)脈結(jié)扎缺血15 分鐘。缺血后第 6 天，或從缺血后第6天到第8天，5-溴-2-脫氧尿嘧啶(50mg/kg)每日腹腔注射 2 次。通過免疫印跡的方法，發(fā)現(xiàn)鋰能促進(jìn)缺血后 ERK1/2 的激活；缺血后第7，第21天，與缺血組相比，鋰能促進(jìn)海馬齒狀回 Brdu 陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量的增加。而且，鋰能增加 Brdu 陽(yáng)性細(xì)胞的存活率。U0126 抑制 ERK1/2的活性后，鋰的作用也被抑制。鋰沒有明顯影響 Brdu 陽(yáng)性細(xì)