慢性鋰拮抗缺血性腦損傷機制的研究.pdf

1、腦中風是當今社會主要疾病之一，它的發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高：給病人帶來極大的痛苦，也給社會帶來沉重的負擔。積極預防和早期治療非常重要。大量的實驗研究提示缺血后大腦中的神經(jīng)元再生增加。近期研究發(fā)現(xiàn)：原本用作情緒穩(wěn)定劑的鋰鹽對缺血性中風有保護作用。抗抑郁的研究發(fā)現(xiàn)鋰鹽可促進神經(jīng)元再生，但是目前尚不清楚神經(jīng)再生是否參與了鋰鹽對缺血性中風的保護作用。本文采用Sprague-Dawley (SD) 大鼠的四動脈結(jié)扎全腦缺血模型，旨在闡明鋰在缺

2、血性腦中風中的作用機制，著重研究鋰通過ERK信號通路促進缺血后神經(jīng)再生和行為損傷的恢復。 1．鋰改善短暫性全腦缺血引起的行為學異常長期慢性鋰能通過抑制細胞凋亡在缺血性腦損傷中起保護作用。為了闡明鉀能否改善短暫性全腦缺血引起的行為異常，我們研究了鋰對大鼠行為學的影響：包括平衡木，高架十字迷宮，開野和 Morris 水迷宮。結(jié)果顯示 SD 大鼠四動脈結(jié)扎引起全腦缺血 15 分鐘后第 7 天，大鼠的存活率降低，一般狀態(tài)變差，平衡木中的

3、表現(xiàn)變差，高架十字迷宮和開野試驗中活動過度，如進入開放臂的次數(shù)和時間增多，爬格增多，直立和理毛增多等。給與鋰之后，沒有提高大鼠的存活率，但是能明顯改善大鼠的一般狀態(tài)；而且能抑制缺血引起的過度活躍現(xiàn)象。缺血后第 8 和第 9 天，大鼠的學習記憶能力嚴重受損，在 Morris 水迷宮中農(nóng)現(xiàn)為：找到水下平臺需要的時間增長，在原有平臺象限停留的時間縮短。給與鋰之后，能明顯改善缺血引起的學習記憶能力損傷。組織學分析顯示鋰能明顯降低海馬 CA1 區(qū)

4、細胞死亡。我們的研究進一步從整體功能方面證實了鋰在腦缺血再灌注損傷中的保護作用。 2 鋰在短暫性全腦缺血的大鼠中，通過ERK信號通路調(diào)節(jié)海馬中的神經(jīng)再生，并促進空間學習記憶的恢復近年的研究證實鋰對腦缺血有保護作用：海馬中的神經(jīng)再生是否參與了這種怍用還不清楚；ERK 信號通路在調(diào)節(jié)神經(jīng)再生中起著重要的作用，所以我們研究了腦缺血的大鼠中，鋰是否能通過 ERK 信號通路調(diào)節(jié)海馬中的神經(jīng)再生，并改善學習記憶。大鼠每天腹腔注射氯化鋰 (1

5、mmol/kg)，2 周后四動脈結(jié)扎缺血15 分鐘。缺血后第 6 天，或從缺血后第6天到第8天，5-溴-2-脫氧尿嘧啶(50mg/kg)每日腹腔注射 2 次。通過免疫印跡的方法，發(fā)現(xiàn)鋰能促進缺血后 ERK1/2 的激活；缺血后第7，第21天，與缺血組相比，鋰能促進海馬齒狀回 Brdu 陽性細胞數(shù)量的增加。而且，鋰能增加 Brdu 陽性細胞的存活率。U0126 抑制 ERK1/2的活性后，鋰的作用也被抑制。鋰沒有明顯影響 Brdu 陽性細