類泛素蛋白質(zhì)ISG15對慢性粒細(xì)胞性白血病細(xì)胞及肝癌細(xì)胞的作用機(jī)制研究.pdf

1、中圖分類號Q21UDC魚!Q博士學(xué)位論文學(xué)校代碼!Q5三3密級坌玨類泛素蛋白質(zhì)ISGl5對慢性粒細(xì)胞性白血病細(xì)胞及肝癌細(xì)胞的作用機(jī)制研究ThemechanismsoflSG15inChronicmyeloidleukemiaandHepatocellularcarcinomacells作者姓名：學(xué)科專業(yè)：研究方向：學(xué)院(系、所)：指導(dǎo)教師：昌|J指導(dǎo)教師：萬新星生物化學(xué)與分子生物學(xué)腫瘤治療生命科學(xué)學(xué)院陳漢春教授張殿政教授一巡嬰一席魚類泛

2、素蛋白質(zhì)ISG15對慢性粒細(xì)胞性白血病細(xì)胞及肝癌細(xì)胞的作用機(jī)制研究摘要背景與目的：干擾素Q是細(xì)胞分泌的可溶性細(xì)胞因子，具有抗病毒、調(diào)節(jié)免疫功能、抑制細(xì)胞生長的作用。干擾素u具有廣譜抗病毒功能，能通過抑制病毒吸附、抑制病毒RNA及DNA合成、增加機(jī)體免疫功能等多種機(jī)制抑制病毒的增殖；干擾素0【能刺激淋巴細(xì)胞形成與分化，促進(jìn)T細(xì)胞生長，激活腫瘤細(xì)胞表面抗原，抑制腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，增強(qiáng)機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的自身清除能力。臨床應(yīng)用干擾素0c能夠抑制惡

3、性腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移，并能通過促進(jìn)免疫反應(yīng)增加腫瘤細(xì)胞的凋亡。慢性粒細(xì)胞性白血病嚴(yán)重威脅人們的生存與健康，其發(fā)生源自位于9號染色體的abl基因與位于22號染色體的bcr基因異位并融合形成bcrabl嵌合基因，bcrabl嵌合基因可編碼具有強(qiáng)酪氨酸激酶活性的P210BCRABL融合蛋白質(zhì)，P210BCRABL可持續(xù)激活細(xì)胞分裂，抑制細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致細(xì)胞惡性增殖并形成腫瘤。干擾素一c‘是治療慢性粒細(xì)胞性白血病的里程碑藥物，干擾素一a能通

4、過刺激Janus激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活子等途徑有效緩解慢性粒細(xì)胞性白血病病程，減少慢性粒細(xì)胞性白血病細(xì)胞中P210BCRABL融合蛋白質(zhì)的表達(dá)從而改善患者的癥狀，并能顯著提高患者的生活質(zhì)量，是目前治療慢性粒細(xì)胞性白血病的常用藥物。肝癌是目前世界上最常見的惡性腫瘤之一，干擾素僅能有效抑制肝癌的生長，具有較好療效。ISGl5是干擾素刺激基因15的表達(dá)產(chǎn)物，經(jīng)干擾素誘導(dǎo)而高水平表達(dá)，因其結(jié)構(gòu)與泛素類似，故又稱泛素交叉反應(yīng)蛋白質(zhì)。ISGl5在

5、其級聯(lián)酶系的參與下能將自身羧基端LRLRGG殘基與目標(biāo)蛋白質(zhì)賴氨酸殘基的￡氨基共價(jià)結(jié)合。ISGl5能夠修飾RNA轉(zhuǎn)錄、剪接、翻譯過程中的多種蛋白質(zhì)，因此具有多種生物學(xué)功能。目前已經(jīng)證明ISGl5在抗病毒、抗腫瘤方面具有重要作用。ISGl5能阻斷多種DNA及RNA病毒的復(fù)制與釋放，具有廣譜抗病毒功能，是介導(dǎo)干擾素一0【抗病毒效應(yīng)的關(guān)鍵功能蛋白質(zhì)；ISGl5及其級聯(lián)酶系通過修飾多條信號通路的相關(guān)蛋白質(zhì)，在許多腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)ISGl5及其級聯(lián)