拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療與恩替卡韋單藥治療高病毒載量e抗原陽(yáng)性慢性乙型肝炎核苷初治患者的療效、安全性和耐藥比較.pdf

1、研究背景及目的：
　　乙型肝炎病毒(HBV)感染影響著全世界約3.5-4億人，其明顯增加疾病的發(fā)生率與死亡率，盡管已采取了相關(guān)公共衛(wèi)生措施干預(yù)，但目前仍是世界范圍內(nèi)的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]，每年約有100萬(wàn)人死于HBV感染所致肝衰竭、肝硬化、原發(fā)性肝癌（HCC）[2,3,4]。中國(guó)是乙型病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)，慢性乙型肝炎（CHB）患者約2000萬(wàn)例[5]，抗病毒治療是治療慢性乙型肝炎(CHB)的主要方法,核苷類(lèi)似藥物是現(xiàn)階段主要的抗

2、病毒治療藥物,但目前藥物或治療方案遠(yuǎn)非理想，療效和耐藥成為目前慢性乙型肝炎抗病毒治療的主要問(wèn)題。HBV高病毒載量（HBV﹥107copies/ml)與慢性乙型肝炎疾病的進(jìn)展和預(yù)后密切相關(guān)，高病毒載量是肝硬化和肝細(xì)胞癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6,7,8]，肝硬化與肝細(xì)胞癌的發(fā)生率隨著HBV-DNA的水平升高而上升，肝細(xì)胞癌患者的死亡率也隨著HBV-DNA水平的升高而增加，同時(shí)HBV高病毒載量還表現(xiàn)出難治性,有研究表明：HBeAg陽(yáng)性的慢乙肝患者，

3、HBV DNA<107 copies/mL患者的抗病毒療效（HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率和HBeAg血清轉(zhuǎn)換率）明顯高于HBV DNA≥107 copies/mL的患者[8]，干擾素治療的療效與患者HBV DNA水平明顯相關(guān)，低水平HBV DNA患者應(yīng)用Peg-IFNα治療更宜獲得持續(xù)的療效[9,10]。我國(guó)2010年乙型肝炎防治指南明確指出：對(duì)于高病毒載量的慢性乙型肝炎患者，宜選用強(qiáng)效低耐藥的藥物，或盡早采用無(wú)交叉耐藥位點(diǎn)的核苷（酸）類(lèi)似物聯(lián)

4、合治療[11],此外任紅等在乙型肝炎病毒耐藥管理方面也提出相同的治療策略[12,13]。目前被廣泛關(guān)注的兩大治療方案：恩替卡韋單藥治療和拉米夫定/阿德福韋酯聯(lián)合治療是現(xiàn)階段最符合這兩大要求的治療方案。但是關(guān)于這兩種策略在預(yù)防耐藥方面的臨床療效及安全性評(píng)價(jià)，尚缺乏長(zhǎng)期的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，本研究擬以60例HBeAg陽(yáng)性的高病毒載量慢性乙型肝炎人群為研究對(duì)象，比較恩替卡韋單藥治療和拉米夫定/阿德福韋酯聯(lián)合治療48W高病毒載量HBeAg陽(yáng)性的慢性乙

5、型肝炎患者的療效、安全性、和耐藥，為臨床決策提供有力的依據(jù)。
　　研究方法：
　　選擇我院2012年1月—2014年4月符合抗病毒治療的未曾使用核苷（酸）類(lèi)似物的初治高病毒載量e抗原陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者60例，分為聯(lián)合組30例和單藥組30例，聯(lián)合組應(yīng)用拉米夫定100mg qd+阿德福韋酯10mg qd，單藥組給予恩替卡韋0.5mg qd，治療觀察研究48周。分別在基線、12、24、48周時(shí)留取血清，采用全自動(dòng)分析生物化學(xué)儀檢

6、測(cè)肝功能、腎功能、血生物化學(xué)指標(biāo)；采用化學(xué)發(fā)光法定量檢測(cè)HBsAg和HBeAg,采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)HBV DNA水平，采用PCR產(chǎn)物直接測(cè)序法檢測(cè)病毒耐藥基因。組間比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，率的比較采用卡方檢驗(yàn)。
　　研究結(jié)果：
　　1.聯(lián)合組24例，單藥組29例完成了48周隨訪。兩組治療前性別、年齡、血清ALT、HBV DNA、HBsAg水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。2.兩組在治療48周時(shí)，HBV-DNA＜500拷貝

7、/ml和HBV-DNA＜300拷貝/ml的比率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但在HBV-DNA＜100拷貝/ml的比率，聯(lián)合組為3例（12.5％），單藥組為12例（41.38%），兩組比較P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3.治療48周時(shí)，HBeAg轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率分別為單藥組：44.83%(13/29),86.21%(25/29)和55.17%（16/29)，聯(lián)合組：25.0%（6/24),75.0%(18/24)和29

8、.17%（7/24）,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均大于0.05）。4.治療48周時(shí)，出現(xiàn)病毒學(xué)突破的單藥組0例，聯(lián)合組2例（8.3%），且均檢測(cè)到耐藥變異位點(diǎn)，兩組比較P＞0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。5.治療48周時(shí)，兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，兩組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)事件率比較P＞0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　研究結(jié)論：
　　本研究表明恩替卡韋單藥治療e抗原陽(yáng)性的高病毒載量慢乙肝患者的在抑制病毒作用上要優(yōu)于拉米夫定與阿德福韋