炔類藥物及其代謝物的高效衍生-電噴霧質(zhì)譜分析.pdf

1、本文研究的炔類藥物是指化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有炔基基團(tuán)的化合物，包括人工合成和天然來源藥物，如長效雌激素、孕激素、單胺氧化酶抑制劑、烯二炔類抗生素、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑等，在人工避孕、降血糖、抗癌等方面應(yīng)用較廣。多數(shù)炔類藥物在服用后的體內(nèi)代謝過程復(fù)雜，其檢測難點(diǎn)是含量低、結(jié)構(gòu)多樣、基質(zhì)干擾大，同時(shí)又因離子化問題（如炔類激素）限制了高靈敏度和選擇性質(zhì)譜的運(yùn)用。為實(shí)現(xiàn)復(fù)雜生物基質(zhì)中炔類藥物的有效分析，本論文從分子結(jié)構(gòu)修飾入手，探索新型的樣品衍生化策略，進(jìn)而

2、建立一種高效、專一、靈敏的高效液相色譜-質(zhì)譜生物體液檢測方法，因此在拓展常規(guī)質(zhì)譜檢測技術(shù)的運(yùn)用范圍上具有重要的方法學(xué)意義。
　　 基于炔類藥物結(jié)構(gòu)有著相同的炔基基團(tuán)，本課題利用點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)原理將疊氮化合物與待測物分子環(huán)化加成，生成質(zhì)荷比增大的衍生物離子，不僅提高了分析物在電噴霧質(zhì)譜中的離子化效率，而且有效降低基質(zhì)中的雜質(zhì)干擾;同時(shí)該方法具有產(chǎn)率高、副產(chǎn)物少、產(chǎn)物易于分離、反應(yīng)條件簡單等優(yōu)點(diǎn)，便于對(duì)炔類藥物的進(jìn)行定量分析。這種基于

3、學(xué)科交叉優(yōu)勢的新型檢測篩選方法很適合“一鍋法”對(duì)生物基質(zhì)中的多種端基炔類激素的同時(shí)定量檢測和代謝物的定性鑒別。該方法被成功運(yùn)用于相關(guān)激素類藥物及其復(fù)雜代謝產(chǎn)物的檢測和篩查。
　　 本論文的主要工作如下:
　　 1.基于疊氮-炔點(diǎn)擊反應(yīng)的化學(xué)原理，首先優(yōu)化篩選出一種高效的催化劑，以提高反應(yīng)方法的衍生效率，進(jìn)而考察和驗(yàn)證不同結(jié)構(gòu)疊氮化合物衍生劑的有效性。論文以5種端基炔類物質(zhì)為研究對(duì)象考察了強(qiáng)溶劑、溶劑比、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間

4、、催化劑濃度等條件對(duì)目標(biāo)物離子化效率的影響，并獲得最佳點(diǎn)擊反應(yīng)條件。
　　 2.基于上述最佳衍生化條件，建立了復(fù)雜生物基質(zhì)中9種端基炔類激素的點(diǎn)擊反應(yīng)液相-串聯(lián)質(zhì)譜分析方法。重點(diǎn)考察了血清和尿液中點(diǎn)擊方法的最佳條件，建立采用“一鍋法”對(duì)生物基質(zhì)中的多組分端基炔類激素進(jìn)行同時(shí)點(diǎn)擊反應(yīng)-定量檢測，并對(duì)方法學(xué)的可靠性和實(shí)用性進(jìn)行驗(yàn)證。
　　 3.基于細(xì)胞色素P450酶對(duì)藥物代謝的催化轉(zhuǎn)化，采用人肝微粒體體外代謝系統(tǒng)開展5種激素