2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、電壓門控型Kv7(Kv7.1-7.5)鉀通道家族由KCNQ基因編碼,在調(diào)節(jié)心肌動作電位及穩(wěn)定神經(jīng)元膜電位方面發(fā)揮重要作用。Kv7.1通道主要表達(dá)于心肌組織,并與其輔助亞單位KCNE1通道共同編碼組成延遲整流鉀通道(IKs),在調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞動作電位時程中發(fā)揮著重要作用,KCNQ1/KCNE1突變體構(gòu)成遺傳性心律失常的基礎(chǔ)并導(dǎo)致長QT綜合癥。Kv7.2和Kv7.3通道以四聚體形式共表達(dá)產(chǎn)生的電流已經(jīng)被證實是M電流分子基礎(chǔ)。另有研究發(fā)現(xiàn)Kv7

2、.5通道也參與M電流的形成。Kv7.2和Kv7.3通道基因突變或M通道功能失調(diào),可引發(fā)許多中樞性疾病,如良性家族性新生兒驚厥癥(BFNC)。Kv7.4通道主要表達(dá)于內(nèi)耳的耳蝸和前庭器官以及中樞聽覺傳導(dǎo)通路。Kv7.4通道突變被證實引發(fā)遺傳性耳聾癥(DFNA2)。近期研究發(fā)現(xiàn)Kv7.1、Kv7.4、Kv7.5通道高表達(dá)于血管平滑肌等多種平滑肌細(xì)胞。藥理學(xué)研究顯示Kv7.1對血管張力無影響,Kv7.4、Kv7.5參與血管張力的調(diào)節(jié),Kv7.

3、4、Kv7.5調(diào)節(jié)劑對高血壓存在潛在的治療價值。但是目前高選擇性的Kv7.4、Kv7.5調(diào)節(jié)劑尚未見報道。本研究發(fā)現(xiàn)Rho激酶抑制劑法舒地爾(Fasudil)可選擇性激活Kv7.4/Kv7.5通道,而對其它Kv7通道無作用。
  Fasudil,又名HA1077,是一種新型異喹啉磺酰胺衍生物類Rho激酶(Rho-kinase)選擇性抑制藥,能強(qiáng)效擴(kuò)血管,可以有效緩解腦血管痙攣,臨床上主要用于改善和預(yù)防蛛網(wǎng)膜下腔出血后引起的腦血管病

4、,腦血管痙攣及肺動脈高壓的治療。研究認(rèn)為Fasudil的血管舒張作用與抑制Rho激酶有關(guān),而我們認(rèn)為Fasudil的擴(kuò)血管作用還與增大Kv7鉀電流有關(guān)。此外,我們發(fā)現(xiàn)Fasudil對Kv7鉀離子通道家族的調(diào)節(jié)作用具有選擇性。
  本論文以Kv7鉀離子通道家族為出發(fā)點(diǎn),利用電生理穿孔膜片鉗技術(shù)及四通道微血管張力測定系統(tǒng),研究Fasudil對表達(dá)于HEK293細(xì)胞的Kv7鉀離子通道、分離培養(yǎng)的乳大鼠的小直徑背根神經(jīng)節(jié)(DRG)神經(jīng)元細(xì)

5、胞M通道的作用以及Fasudil對腸系膜阻力血管的作用。
  1.Fasudil對表達(dá)于HEK293細(xì)胞的Kv7鉀離子通道的作用
  目的:研究Fasudil對Kv7.1/KCNE1、Kv7.2、Kv7.2/Kv7.3、Kv7.4及Kv7.5的選擇性調(diào)節(jié)作用。
  方法:利用電生理穿孔膜片鉗技術(shù),觀察Fasudil對表達(dá)于HEK293細(xì)胞的Kv7鉀離子通道的作用。瑞替加濱(Retigabine,RTG,Kv7鉀離子通道

6、開放劑)為陽性對照藥。
  結(jié)果:(1)30μM Fasudil對Kv7.1/KCNE1電流無明顯作用。
  (2)1μM、3μM、10μM、30μM及100μM Fasudil對Kv7.2及Kv7.2/7.3電流均無明顯作用。
  (3) Fasudil可濃度依賴性地增強(qiáng)Kv7.4電流,10μM、30μM、100μMFasudil及10μMRTG分別使尾電流增加0.82、1.38、2.03及3.16倍。
  (

7、4) Fasudil可濃度依賴性地增強(qiáng)Kv7.5電流。Fasudil使電導(dǎo)-電壓(G-V)激活曲線左移,且左移的幅度隨濃度升高而增大。30μM Fasudil使G-V曲線由-53.7 mV左移至-62.4 mV,左移幅度為9.39±1.10 mV;10μM RTG使曲線左移至-68.9 mV,左移幅度為13.925±1.80 mV。
  結(jié)論:Fasudil對Kv7.4及Kv7.5電流有增大作用,而對Kv7.1/KCNE1、Kv7

8、.2及Kv7.2/7.3電流無明顯作用,說明Fasudil對Kv7鉀電流的調(diào)節(jié)作用具有選擇性。
  2.Fasudil對大鼠的小直徑背根神經(jīng)節(jié)(DRG)神經(jīng)元細(xì)胞上M電流的作用
  目的:研究Fasudil對分離培養(yǎng)的大鼠的DRG神經(jīng)元M電流的影響。
  方法:利用電生理穿孔膜片鉗技術(shù),觀察Fasudil對分離培養(yǎng)的大鼠DRG神經(jīng)元細(xì)胞M型鉀電流的作用。
  結(jié)果:(1)1μM、3μM、10μM、30μM及100

9、μM Fasudil對大鼠DRG神經(jīng)元上表達(dá)的M型鉀電流無明顯作用。
  (2)1μM、3μM、10μM、30μM及100μM Fasudil對大鼠DRG神經(jīng)元的靜息膜電位無明顯作用。
  結(jié)論:Fasudil對大鼠DRG神經(jīng)元細(xì)胞上M電流和靜息膜電位均無明顯作用,提示Fasudil對Kv7.2/Kv7.3無明顯作用。
  3.Fasudil對離體大鼠腸系膜二級阻力血管的作用
  目的:研究Fasudil對離體大

10、鼠腸系膜二級阻力血管的作用及機(jī)制。
  方法:利用微血管張力測定技術(shù),觀察Fasudil對離體大鼠腸系膜二級阻力血管的作用。每次實驗分為兩小組。Fasudil組:10μM Phe預(yù)收縮血管,待平穩(wěn)之后,依次加入不同濃度的Fasudil,記錄實驗結(jié)果;Fasudil+XE991組:10μMPhe預(yù)收縮平穩(wěn)之后,加入10μM XE991(Kv7鉀離子通道阻斷劑)孵育15 min,再依次加入不同濃度的Fasudil,記錄實驗結(jié)果。

11、>  結(jié)果: Fasudil可濃度依賴性地舒張Phe預(yù)收縮的腸系膜二級阻力血管,EC50為0.83±0.25μM,晟大舒張率(Emax)為96.12%; Fasudil可濃度依賴性地舒張Phe+XE991預(yù)收縮的腸系膜二級阻力血管,量效曲線右移,ECs0為5.04±0.96μM,Emax為96.46%。
  結(jié)論:Fasudil舒張Phe+XE991預(yù)收縮的血管的量效曲線發(fā)生了右移,其機(jī)制可能是Fasudil增大了血管平滑肌細(xì)胞上

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