CutA二價陽離子耐受蛋白(Escherichia coli)類似物(CUTA)與BACE1相互作用并調(diào)節(jié)APPβ-剪切.pdf

1、大腦內(nèi)具有神經(jīng)毒性的β-淀粉樣蛋白(Aβ)的累積在阿爾茲海默癥(Alzheimer's disease,AD)的發(fā)病過程中處于中心地位。Aβ是由β-分泌酶和γ-分泌酶對β-淀粉樣前體蛋白(β-amyloid precursor proten,APP)順序剪切后產(chǎn)生的。Β-位點APP剪切酶1(β-site APP cleaving enzyme1,BACE1)被認為是主要的β-分泌酶,并與AD密切相關(guān)。盡管關(guān)于BACE1的調(diào)節(jié)和功能還不十

2、分清楚,但研究表明BACE1主要定位于Golgi/TGN以及內(nèi)含體等酸性細胞器中,這些細胞器能為BACE1的活性提供最佳pH。因此,BACE1的亞細胞定位在很大程度上會影響Aβ的產(chǎn)生。
　　 在本文的研究中,我們鑒定出了一種新的與BACE1相互作用的蛋白,即E.coli的CutA二價陽離子耐受蛋白類似物(CUTA)。哺乳動物CUTA被認為能調(diào)節(jié)乙酰膽堿酯酶的活性和銅離子平衡,這兩者在AD的病理學(xué)中均處于重要地位。然而關(guān)于CUTA

3、的基本性質(zhì)和確切功能還不清楚。我們的結(jié)果顯示,人CUTA有多種N端存在差異的異構(gòu)體,它們包含了重鏈和輕鏈兩種成分。其中,CUTA異構(gòu)體1的重鏈成分具有最長的N端并與膜結(jié)合,而輕鏈成分則是在N端不同位點截短的蛋白,并定位于細胞質(zhì)。重要的是,我們發(fā)現(xiàn)CUTA異構(gòu)體1的重鏈成分能通過其N端與BACE1的跨膜區(qū)域相互作用,二者的相互作用主要發(fā)生在Golgi/TGN。過表達或RNA干擾下調(diào)CUTA分別會減少或增加BACE1介導(dǎo)的APP剪切和Aβ的