垂體瘤術(shù)后及aghd治療

1、垂體瘤術(shù)后和AGHD的GH治療,垂體瘤術(shù)后,AGHD生理,AGHD診斷,AGHD治療,垂體瘤術(shù)后,3,腦垂體及其激素分泌功能,常見(jiàn)垂體瘤及治療,臨床中垂體瘤約占顱內(nèi)腫瘤的10%-15%，男性多于女性，垂體前葉瘤占大多數(shù)。臨床表現(xiàn)為激素分泌異常、腫瘤壓迫垂體周?chē)M織、垂體卒中以及其他垂體前葉功能衰退。垂體瘤臨床類(lèi)型：催乳素瘤（占功能性腺瘤50%-80%）；生長(zhǎng)激素瘤（占功能性腺瘤20%）；促腎上腺皮質(zhì)激素瘤；促性腺激素瘤；促

2、甲狀腺激素瘤。,常見(jiàn)垂體瘤及治療,手術(shù)治療是垂體瘤治療的主要手段，可能根治垂體瘤的首選療法。手術(shù)方式：經(jīng)額骨（蝶骨）的微創(chuàng)手術(shù)。,常見(jiàn)垂體瘤及治療,放射治療：目的是在提高腫瘤治療療效的前提下，保證腫瘤周?chē)４贵w組織、血管、神經(jīng)和腦功能。伽馬刀主要適用于術(shù)后有腫瘤殘留或復(fù)發(fā)者，對(duì)垂體微腺瘤的伽馬刀治療仍有爭(zhēng)議。由于垂體瘤屬于腺瘤，本身對(duì)放療的敏感性較差，放療后70%～80%的患者出現(xiàn)垂體功能降低，前十年發(fā)生率約為50%-70%，降

3、低了患者的生活質(zhì)量，所以放療只適用于手術(shù)殘余、不能耐受手術(shù)、對(duì)藥物不敏感、有共患疾病不能夠接受手術(shù)或藥物治療的患者。,垂體瘤術(shù)后GHD發(fā)病率,成人GHD 多繼發(fā)于垂體腺瘤及其治療( 包括手術(shù)和放療) 或顱腦外傷。30% ～ 60%垂體大腺瘤患者可同時(shí)合并一種或幾種垂體前葉激素缺乏，生長(zhǎng)激素軸常常最早受累; 手術(shù)相關(guān)垂體前葉功能減退的影響因素有腫瘤體積、對(duì)周?chē)M織的浸潤(rùn)程度及外科手術(shù)醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)等; 50%~70%患者在放療( 傳統(tǒng)分

4、割和立體定位) 10 年后出現(xiàn)不同程度的垂體前葉功能減退。,常見(jiàn)垂體瘤術(shù)后并發(fā)癥,2009～2010年，垂體瘤術(shù)后患者AGHD發(fā)病率調(diào)查在全國(guó)22家醫(yī)院開(kāi)展，發(fā)現(xiàn)垂體泌乳素瘤和無(wú)功能性腺瘤患者術(shù)后AGHD發(fā)生率達(dá)87%。,常見(jiàn)垂體瘤術(shù)后并發(fā)癥,對(duì)伽馬刀治療后隨訪超過(guò)60個(gè)月的60個(gè)術(shù)后肢端肥大癥或庫(kù)欣病患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。垂體機(jī)能減退癥平均發(fā)病時(shí)間61個(gè)月。伽馬刀導(dǎo)致58.3%新發(fā)垂體激素缺乏，其中AGHD最常見(jiàn)33.3%（20例）。,

5、垂體瘤術(shù)后伽馬刀治療導(dǎo)致的AGHD積累發(fā)生率,Cohen-Inbar O, et al. Clinical Endocrinology, 2015, 84(4):524-531.,AGHD對(duì)生理的影響,11,AGHD對(duì)患者存活的影響,垂體機(jī)能減退癥增加成人死亡率：一項(xiàng)對(duì)觀察性研究的Meta分析,AGHD對(duì)患者存活的影響,納入標(biāo)準(zhǔn)：報(bào)道AGHD標(biāo)準(zhǔn)死亡率（SMR）與95%置信區(qū)間的研究排除標(biāo)準(zhǔn)：樣本中庫(kù)欣病與肢端肥大癥病史合計(jì)超過(guò)10%

6、與顱咽管瘤病史超過(guò)50%的研究，因?yàn)檫@些疾病的死亡率較高。,Pappachan J M, Raskauskiene D, Raman K V, et al. Excess mortality associated with hypopituitarism in adults: a meta-analysis of observational studies.[J]. Journal of Clinical Endocrinology &

7、amp; Metabolism, 2015, 100(4):1405-11.,不同的研究中垂體機(jī)能減退癥患者病史主要信息,,AGHD增加死亡率（未使用GH治療）,△SMR%=+71%（男性）；+153%(女性),Pappachan J M, Raskauskiene D, Raman K V, et al. Excess mortality associated with hypopituitarism in adults: a met

8、a-analysis of observational studies.[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2015, 100(4):1405-11.,男性,女性,SMR：標(biāo)準(zhǔn)死亡率,存活率曲線,AGHD導(dǎo)致患者早亡（未使用GH治療）,為了研究GHD對(duì)患者存活的影響，該研究分析丹麥全國(guó)GHD患者1794例，以性別和年齡匹配的非GHD為對(duì)照。結(jié)果A：（1）AGH

9、D現(xiàn)在增加患者死亡率（p＜0,0001）；（2）AGHD對(duì)女性存活率的影響大于男性（p＜0,001）；（3）AGHD發(fā)病年齡越小，早亡風(fēng)險(xiǎn)越高（男p＜0,05；女＜0,001）。AGHD女性壽命短約8年；男性約5年。,Stochholm K, Gravholt C H, Laursen T, et al. Mortality and GH deficiency: a nationwide study.[J]. European Jou

10、rnal of Endocrinology, 2008, 158(4):447-57.,導(dǎo)致AGHD患者早亡的相關(guān)并發(fā)癥,不同的研究中成年垂體機(jī)能減退癥患者死亡原因統(tǒng)計(jì)（SMR：標(biāo)準(zhǔn)死亡率）,,腦血管疾病,心血管疾病,呼吸系統(tǒng)疾病,腫瘤,其他,AGHD肌體構(gòu)成變化,肌肉組織減少，脂肪組織增加是AGHD的重要特征，大量的研究顯示，AGHD患者肌肉質(zhì)量減少約7%（4kg），脂肪增加的質(zhì)量與肌肉減少量相當(dāng)。,,肌肉組織,脂肪組織,AGHD機(jī)

11、體組分相對(duì)于正常人變化的百分比,Simpson H, et al.Growth Hormone & Igf Research Official Journal of the Growth Hormone Research Society & the International Igf Research Society, 2002, 12(12):1-33.,P＜0.0001,P=0.005,,肌力/體重,肌力/肌肉面積

12、,AGHD股四頭肌肌肉力量相對(duì)于正常人變化的百分比,AGHD降低患者生活質(zhì)量,Z值=[QLS-H 評(píng)分— 平均分(正常年齡組)]/SD(正常年齡組)，Z值越低，生活質(zhì)量（與正常年齡組相比）越差。AGHD（n=961）生活質(zhì)量隨著年齡增長(zhǎng)，呈現(xiàn)逐漸惡化趨勢(shì),Rosilio M, et al. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2004, 89(4):1684-1693

13、.,AGHD生活質(zhì)量QLS-H 評(píng)分Z-值變化趨勢(shì),AGHD增加代謝綜合征及其風(fēng)險(xiǎn)因素流行率,流行率,Ervin R B. Prevalence of metabolic syndrome among adults 20 years of age and over, by sex, age, race and ethnicity, and body mass index: United States, 2003-2006.[J]. N

14、ational Health Statistics Reports, 2009(13):1-7. Attanasio A F, Mo D J, Erfurth E M, et al. Prevalence of metabolic syndrome in adult hypopituitary growth hormone (GH)-deficient patients before and after GH replacement.

15、[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2010, 95(1):74-81.,高甘油三酯,高低密度脂蛋白膽固醇,高血壓，或服用降壓藥,高血糖，或服用降糖藥,代謝綜合征,在美國(guó)，與非AGHD年齡、性別對(duì)照人群（n=3432）相比，AGHD患者（n=3531）中代謝綜合及其風(fēng)險(xiǎn)因素流行率增加?！鞔x綜合征流行率%=+67%,中心型肥胖,AGHD導(dǎo)致IGF-1缺乏增

16、加糖尿病流行率,Abs R, Mattsson A F, Thunander M, et al. Prevalence of diabetes mellitus in 6050 hypopituitary patients with adult-onset GH deficiency before GH replacement: a KIMS analysis.[J]. European Journal of Endocrinology

17、, 2013, 168(3):297-305.,一項(xiàng)關(guān)于KMIS數(shù)據(jù)庫(kù)的研究顯示，AGHD增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，只有當(dāng)IGF-1低于正常參考值中位數(shù)1個(gè)SD時(shí)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)才增加，而且在AGHD中糖尿病流行率與IGF-1水平不足程度正相關(guān)。（所有AGHD患者未經(jīng)GH替代治療）。當(dāng)IGF-1＜-2SDS，△糖尿病流行率%=+50%,AGHD損傷血管內(nèi)皮依賴的纖溶功能,病例對(duì)照研究：納入21例AGHD與14例性別-年齡相匹配的健康者為對(duì)照。結(jié)果：

18、靜息狀態(tài)下，AGHD患者組織纖溶酶原激活物因纖溶酶原激活抑制物增加適應(yīng)性增加。在靜脈閉鎖情況下，AGHD患者溶血功能受損，凈纖溶能力減少66.7%,Miljic D, Miljic P, Doknic M, et al. Growth hormone replacement normalizes impaired fibrinolysis: New insights into endothelial dysfunction in pa

19、tients with hypopituitarism and growth hormone deficiency.[J]. Growth Hormone & Igf Research Official Journal of the Growth Hormone Research Society & the International Igf Research Society, 2013, 23(6):243-8.,,A

20、GHD增加大動(dòng)脈硬度（AI/FMD）,AGHD患者與健康對(duì)照的血管功能,病例對(duì)照研究：納入32例AGHD與32例性別-年齡相匹配的健康者為對(duì)照，檢測(cè)血管功能。結(jié)果：AGHD患者大動(dòng)脈血管硬度（增強(qiáng)指數(shù)(AI)：augmentation index /血流介導(dǎo)的動(dòng)脈舒張(FMD)：flow-mediated dilatation ）增加。大動(dòng)脈血管硬度增加，△FMD%=-40%,Smith J C, Evans L M, Wilkin

21、son I, et al. Effects of GH replacement on endothelial function and large-artery stiffness in GH-deficient adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled study[J]. Clinical Endocrinology, 2002, 56(4):493–501.,AGH

22、D增加動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn),AGHD患者健康對(duì)照糖尿病&高血壓組,整合的CVD風(fēng)險(xiǎn)（以Framingham評(píng)分與Agatston評(píng)分）,Framingham評(píng)分： Framingham(弗明漢)十年心臟病危險(xiǎn)評(píng)分，F(xiàn)S≥6%意味著未來(lái)10年發(fā)生冠心病發(fā)作的概率≥6%。Agatston評(píng)分：評(píng)估冠狀動(dòng)脈存在斑塊的風(fēng)險(xiǎn)，該分值＞10提示存在輕度板塊，對(duì)應(yīng)中度冠心病風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)予以預(yù)防。糖尿病&高血壓組：改組中糖尿病和/或高

23、血壓發(fā)病率與AGHD組相當(dāng)結(jié)果發(fā)現(xiàn)AGHD增加動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)存在率（47% vs 12%）.△伴動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)者流行率%=+290%,S. Cannavò, F. Marini, Lorenzo Curtò, et al. High prevalence of coronary calcifications and increased risk for coronary heart disease in adu

24、lts with growth hormone deficiency.[J]. Journal of Endocrinological Investigation, 2011, 34(1):32-37.,AGHD損傷左心室結(jié)構(gòu)和功能,所有患者未AOGHD，除了GH外，其他垂體激素充分替代。HRV降低為交感神經(jīng)張力增高，可降低室顫閾，屬不利因素?！髯笮氖屹|(zhì)量指數(shù)%=-18.7%； △射血分?jǐn)?shù)%=-12.4%,Erdo?an D, T&

25、#252;kek T, Aral F, et al. Structural, functional and autonomic changes in the cardiovascular system in growth hormone deficient patients.[J]. Annals of Noninvasive Electrocardiology, 2004, 9(1):19-23.,,GHD抑制骨形成、降低骨密度,骨鈣

26、素,腰椎BMD-T值,Ntx,股骨頸BMD-T值,Colao A, Di S C, Pivonello R, et al. Bone loss is correlated to the severity of growth hormone deficiency in adult patients with hypopituitarism.[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metab

27、olism, 1999, 84(6):1919-1924.,根據(jù)ARG+GHRH 激發(fā)試驗(yàn)的GH峰值把101例垂體機(jī)能減退癥患者分為4組：非常嚴(yán)重GHD、嚴(yán)重GHD、部分GHD與非GHD，以35例健康者為對(duì)照。檢測(cè)GHD與骨形成和骨密度的關(guān)系。數(shù)據(jù)顯示，GHD抑制骨形成，降低骨密度，與GHD嚴(yán)重程度相關(guān)。另外，在該項(xiàng)研究中，合并其他垂體激素缺乏對(duì)骨密度沒(méi)有影響。BMD：T值=-0.5（部分GHD）；-1（重度GHD）；-2（非常嚴(yán)重

28、GHD）,GHD增加骨折風(fēng)險(xiǎn)（KIMS）,Wüster C, Abs R, Bengtsson B Å, et al. The Influence of Growth Hormone Deficiency, Growth Hormone Replacement Therapy, and Other Aspects of Hypopituitarism on Fracture Rate and Bone Mineral

29、 Density[J]. Journal of Bone & Mineral Research the Official Journal of the American Society for Bone & Mineral Research, 2001, 16(2):398–405.,該研究比較歐洲KIMS數(shù)據(jù)中2084例AGHD患者 vs EVOS研究中1176例正常對(duì)照人群中骨折的流行情況，發(fā)現(xiàn)AGHD患者中所有類(lèi)型

30、骨折的流行率高出正常對(duì)照樣本1.66倍（左）。其他垂體激素缺乏對(duì)骨折率沒(méi)有影響（右）?！魉蓄?lèi)型骨折的流行率%=+166%,小結(jié),GH/IGF-1在成人中參與糖脂代謝和骨代謝調(diào)控AGHD心腦血管疾病、骨折和死亡風(fēng)險(xiǎn)：死亡【△SMR%=+71%（男性）；+153%(女性)】機(jī)體組分與肌力【△肥體重%=+7%； △瘦體重%=-7%； △肌力%=-35% 】代謝綜合征【△糖尿病流行率%=+50%；△代謝綜合征流行率%=+67%】心

31、腦血管【 △SMR%=+ 239%（腦血管）；+75%(心血管)】重度骨折疏松【 BMDT值=-2~-1SDS；△所有類(lèi)型骨折流行率%=+166%】,AGHD診斷,28,AGHD臨床表現(xiàn),成人GHD 患者的臨床表現(xiàn)常常是非特異性的，主要有身體組分的改變，包括瘦肉組織減少（主要體征）、脂肪組織增加，以腹型肥胖為主; 皮膚薄而干燥，出汗少; 骨量減少，骨密度降低; 脂代謝異常、胰島素抵抗及心血管風(fēng)險(xiǎn)增加; 工作和活動(dòng)能力下降，情緒低落、孤

32、獨(dú)感，生活質(zhì)量下降等。其篩查人群包括: (1) 既往下丘腦－垂體疾病患者同時(shí)具有成人GHD 相關(guān)臨床癥狀與體征的證據(jù)( 內(nèi)分泌性、顱腦結(jié)構(gòu)或基因異常) ; (2) 曾接受頭顱放療或腫瘤治療的患者; (3) 顱腦損傷或蛛網(wǎng)膜下腔出血患者; (4) 既往兒童GHD 患者進(jìn)入成人后需要重新評(píng)估［1］。,[1]Cook DM，Yuen KC，Biller BM，et al． American Association of Clinica

33、l Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for growth hormone use in growth hormone-deficient adults and transition patients － 2009 update［J］． Endocr Pract，2009，15( Suppl 2) : 1－29.,29,AGHD并發(fā)癥,成人GHD患者由于低

34、于正常生理分泌量的GH狀態(tài)長(zhǎng)期持續(xù)存在，不同程度地導(dǎo)致各種并發(fā)癥發(fā)生:(1) 心血管系統(tǒng): 流行病學(xué)研究認(rèn)為垂體前葉功能減退患者病死率較年齡及性別相匹配的正常人群明顯增加，心血管風(fēng)險(xiǎn)是主要原因。其中脂代謝紊亂最為重要，如低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C) 升高，高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)降低及過(guò)多脂肪堆積在腹部所致中心性肥胖等。(2) 骨代謝異常: 最主要是骨量減少和骨質(zhì)疏松，其嚴(yán)重程度與病程相關(guān)，約20%成人GHD 患者骨密度T

35、值<-2.5，盡管部分患者骨質(zhì)疏松可能是因?yàn)橥瑫r(shí)存在低促性腺激素性性腺功能減退或過(guò)度糖皮質(zhì)激素的攝入等原因。另外GHD患者骨活檢的組織學(xué)表現(xiàn)主要是骨礦化延遲，骨折的風(fēng)險(xiǎn)較正常人群增加2～5倍。(3) 生活質(zhì)量下降: 成人GHD患者精力與體力明顯下降，記憶力減退，很大一部分患者對(duì)自身狀況不滿意，抑郁、孤獨(dú)感等情感障礙常見(jiàn)［1］。,[1]Molitch ME，Clemmons DR，Malozowski S，et al． Evalu

36、ation and treatment of adult growth hormone deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline［J］． J Clin Endocrinol Metab，2006， 91(5) : 1621－1634.,30,AGHD實(shí)驗(yàn)室檢查,正常人體生長(zhǎng)激素分泌呈脈沖式，且每日分泌量不一。成人GH分泌量約200-600μg/d，且女性＞

37、男性。,31,AGHD實(shí)驗(yàn)室檢查,由于成人GH分泌易受多種因素如其他垂體軸功能、年齡、性別、肥胖等影響，故一般臨床確診成人GHD 均采用GH激發(fā)試驗(yàn)，最大程度激發(fā)機(jī)體GH 分泌水平以排除上述干擾因素。圖為指南推薦的GH興奮試驗(yàn)診斷切點(diǎn)及優(yōu)缺點(diǎn)比較。,32,AGHD實(shí)驗(yàn)室檢查,激發(fā)試驗(yàn)中GH峰值與IGF-1濃度的關(guān)系,有趣的是，ITT激發(fā)試驗(yàn)中（n=871）LOG（GH峰值）與血清IGF-1呈強(qiáng)相關(guān)性（ r=0.60, P ＜0.000

38、1），該研究發(fā)現(xiàn)IGF-1＜ 84μg/L（Competitive Binding RIA ）診斷AGHD技術(shù)參數(shù)。陽(yáng)性預(yù)測(cè)值≥97%，特異性≥ 94%，敏感度=50%,Hartman M L, et al. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2002, 87(2):477-485.,AGHD實(shí)驗(yàn)室檢查,AGHD患者的血清IGF-1的濃度比正常人群整體上較低。值得注

39、意的是，并非所有AGHD患者IGF-1都比正常人群的低，同時(shí)并非所有非AGHD的IGF-1值都在正常參考值內(nèi)。這是為什么診使用IGF-1診斷AGHD時(shí)，需要參考患者病史（垂體腫瘤，垂體手術(shù)和/或放療，創(chuàng)傷性腦損傷等）的原因。正常個(gè)體中部分IGF-1水平較低，這與正常個(gè)體中部分平均GH分泌量低相符。因此，IGF-1正常不能排除AGHD,IGF-1 (ng/mL),成人GH激發(fā)試驗(yàn),目前國(guó)內(nèi)外開(kāi)展的診斷成人GHD的GH 興奮試驗(yàn)方法各異，

40、包括精氨酸、生長(zhǎng)激素釋放肽(GHRP) 、生長(zhǎng)激素釋放激素(GHRH) 、胰高血糖素、普萘洛爾、可樂(lè)定或左旋多巴等，但尚缺乏一種經(jīng)濟(jì)、方便、分辨力高、重復(fù)性好且副反應(yīng)少的可信檢查方法。國(guó)際上已達(dá)成共識(shí)的診斷成人GHD的GH興奮試驗(yàn)有：①胰島素低血糖試驗(yàn)(ITT)；②GHRH+精氨酸聯(lián)合興奮試驗(yàn)；③GHRH+GHRP聯(lián)合興奮試驗(yàn)；④胰高血糖素試驗(yàn)其中ITT被認(rèn)為是診斷成人GHD的金標(biāo)準(zhǔn)。[1][2]需注意的是，如存在多種垂體激素缺乏

41、的患者，在行生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行其他激素替代治療至正常水平。,[1]Molitch ME，Clemmons DR，Malozowski S，et al． Evaluation and treatment of adult growth hormone deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline［J］． J Clin Endocrinol Metab，20

42、06， 91(5) : 1621－1634.[2]Yuen KC，Biller BM，Molitch ME， et al． Clinical review: Is lack of recombinant growth hormone ( GH) -releasing hormone in the United States a setback or time to consider glucagon testing for adult

43、 GH deficiency? ［J］． J Clin Endocrinol Metab，2009，94 ( 8 ) :2702－2707.,35,成人GH激發(fā)試驗(yàn),一種興奮試驗(yàn)即可確診成人GHD，但是有3種或者3種以上垂體激素缺乏并且胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)低于年齡和性別相匹配的正常范圍時(shí)，生長(zhǎng)激素缺乏的概率高達(dá)97%，所以無(wú)需行GH興奮試驗(yàn)[1]。因?yàn)镚HRH對(duì)垂體的直接刺激作用可使下丘腦異常相關(guān)GHD 患者的診斷出現(xiàn)假

44、陽(yáng)性，如既往予頭顱放療的患者，單獨(dú)行GHRH+精氨酸聯(lián)合GH興奮試驗(yàn)會(huì)導(dǎo)致誤診，所以應(yīng)根據(jù)臨床具體情況選用其他興奮試驗(yàn)方法或單獨(dú)精氨酸興奮試驗(yàn)(切點(diǎn)GH峰值＜0.4 μg /L) [2]。,[1]Stochholm K，Gravholt CH，Laursen T， et al． Mortality and GH deficiency: a nationwide study［J］． Eur J Endocrinol，2007，157( 1

45、) :9－18.[2]Cook DM，Yuen KC，Biller BM，et al． American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for growth hormone use in growth hormone-deficient adults and transition patients －

46、2009 update［J］． Endocr Pract，2009，15( Suppl 2) : 1－29.,36,小結(jié),篩查人群包括：既往有證據(jù)提示可能AGHD患者、顱腦損傷患者（腫瘤手術(shù)、蛛網(wǎng)膜下腔出血等）、兒童時(shí)期GHD患者。診斷依據(jù)：ITT試驗(yàn)中GH峰值≤5μg/L; 或同時(shí)缺乏≥3個(gè)垂體激素。IGF-1低于正常水平高度提示AGHD存在，IGF-1水平正常不能排除AGHD。,AGHD治療,38,AGHD治療的目標(biāo),替代治療的

47、臨床獲益通常在持續(xù)治療6個(gè)月后開(kāi)始出現(xiàn)。,39,AGHD患者rhGH替代治療的目標(biāo),最大程度改善患者的臨床癥狀,達(dá)到與年齡及性別相匹配的IGF-1水平,糾正GHD相關(guān)并發(fā)癥,避免或盡量減小相關(guān)不良反應(yīng),rhGH替代治療的適應(yīng)癥與禁忌癥,目前指南提出：所有確診為嚴(yán)重GHD的患者均是rhGH替代治療的適應(yīng)人群。[1],rhGH替代治療治療方案及劑量,成人GHD 患者的治療需制定個(gè)體化治療方案，不建議由體重轉(zhuǎn)換計(jì)算治療劑量。推薦小劑量起始：

48、根據(jù)患者的臨床癥狀、生化檢查結(jié)果及副反應(yīng)來(lái)決定最適合該患者的治療方案。由于短效rhGH的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)(皮下注射后4～6h達(dá)高峰，作用持續(xù)20～24h)，AGHD替代治療常規(guī)治療方式為皮下給藥，建議每日睡前自行給藥可最大程度模擬正常個(gè)體的GH分泌狀態(tài)以期獲取最佳療效;但考慮給藥方便和患者依從性，認(rèn)為可根據(jù)每日給藥劑量換算，隔日或每周3次給藥，其療效與每日給藥基本相當(dāng)。[1],[1]Cook DM，Yuen KC，Biller

49、BM，et al． American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for growth hormone use in growth hormone-deficient adults and transition patients － 2009 update［J］． Endocr Pract，2009，1

50、5( Suppl 2) : 1－29.,男性0.2mg/d女性0.3mg/d老年0.1mg/d,rhGH替代治療的獲益,rhGH替代治療后可顯著改善AGHD患者各種非特異性臨床癥狀及減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。,身體組成：顯著降低皮下及內(nèi)臟脂肪組織含量，臨床獲益從初始治療6個(gè)月開(kāi)始延續(xù)至治療結(jié)束。肌肉合成顯著增加并改善運(yùn)動(dòng)能力。,心血管風(fēng)險(xiǎn)：rhGH可改善動(dòng)脈壁的彈性，一定程度上降低血壓，而且血脂的改善也可降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。,骨骼質(zhì)量

51、：rhGH治療開(kāi)始的前12個(gè)月，骨密度可能不會(huì)增加甚至降低，但1-2年治療后骨密度可以較治療前增加4%-10%。 [1],生活質(zhì)量：患者的情緒、精神在替代治療之后可得到明顯改善，患者自信心增強(qiáng)。,[1]Giavoli C，Libe R，Corbetta S，et al． Effect of recombinant human growth hormone( GH) replacement on the hypothalamic-pitu

52、itaryadrenal axis in adult GH-deficient patients［J］． J Clin Endocrinol Metab，2004， 89( 11) : 5397 － 5401.,rhGH替代治療降低皮下及內(nèi)臟脂肪組織含量,AGHD患者腰椎L3-L4水平的CT掃描結(jié)果GH治療前（A），治療26周后（B）內(nèi)臟和腹部皮下脂肪均明顯減少,rhGH替代治療改善體重組成,治療組 52.0±3.5 56.

53、1±4.6 58.2±4.8對(duì)照組 48.3±3.8 48.1±4.4 48.3 ±3.6,rhGH替代治療增加BMC及BMD,GH既促進(jìn)骨形成又促進(jìn)骨吸收不超過(guò)12個(gè)月的治療，骨量可能不會(huì)增加經(jīng)過(guò)18–24個(gè)月的治療，骨量會(huì)增加4-10%GH治療對(duì)骨骼有最終總體合成作用,BMC：骨礦含量；BMD：骨礦密度,rhGH替代治療改善血脂,AGHD患者GH治療前后總膽固醇水平的變化,r

54、hGH替代治療改善心功能,468例患者的16項(xiàng)研究Meta分析，應(yīng)用總體效果大小評(píng)價(jià)療效顯著性GH治療顯著增加LVM（左心室質(zhì)量）、IVS （室間隔厚度）、 LVPW （左室后壁）、 LVEDD （左室舒張末期直徑）和stroke volume（ 每搏輸出量）,rhGH替代治療改善生活質(zhì)量,在GH治療的最初3個(gè)月生活質(zhì)量出現(xiàn)明顯改善,女性,男性,成人起始AGHD,童年起始AGHD,rhGH替代治療的風(fēng)險(xiǎn),由于最初AGHD患者rhGH替

55、代治療使用基于體重的劑量方案，導(dǎo)致劑量往往偏大，所導(dǎo)致的副作用也更常見(jiàn)。目前GH替代治療依照小劑量、個(gè)體化方案，GH相關(guān)副反應(yīng)發(fā)生率僅為5%-18%。在治療早期最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有：感覺(jué)異常、關(guān)節(jié)僵硬、外周性水腫、肌肉酸痛、腕管綜合征等等。早期治療中視網(wǎng)膜病變及良性顱高壓在AGHD患者中較罕見(jiàn)。隨著治療劑量的逐漸減少，相關(guān)副反應(yīng)能得到明顯改善。[1],[1]Svensson J and Bengtsson BA． Safety a

56、spects of GH replacement［J］． Eur J Endocrinol，2009，161( Suppl 1) S65 － 74,AGHD患者GH替代治療療效及安全性,長(zhǎng)期rhGH替代治療未增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn),病例對(duì)照研究受試者均為NFPA引起的嚴(yán)重GHD患者，治療前59%患者已知有腫瘤殘余GHRT平均持續(xù)時(shí)間10±4年GH劑量為男性0.36±0.13，女性0.45±0.24mg/天GH