施煥中anca相關肺疾病

1、抗中性粒細胞胞漿抗體（AntiNeutrophil Cytoplasmic Antibody，ANCA）相關性肺疾病,首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院北京呼吸疾病研究所施煥中,Contents,抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA） ANCA相關肺小血管炎 ANCA相關其他肺臟疾病,抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）,1982年，Davies等在一組寡免疫新月體形成腎小球腎炎患者中發(fā)現(xiàn)一種“抗中性粒細胞抗體” ，隨著疾病的緩解和復

2、發(fā)而消失或出現(xiàn)。進一步的研究認定抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）與WG(現(xiàn)名“肉芽腫性血管炎”)等血管炎的發(fā)病及其活動性密切相關。隨后ANCA的2種主要抗原被發(fā)現(xiàn)，即髓過氧化物酶（myeloperoxidase, MPO）和蛋白酶3（proteinase 3, PR3）。,抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）,檢測：間接免疫熒光法(IF)/ELASA,胞漿型（C-ANCA）:PR3(ELASA),非典型胞漿型（C-ANCA）:其他(EL

3、ASA),核周型（P-ANCA）:MPO(ELASA),非典型（Atypical-ANCA）:PR3 or MPO(ELASA),Savige et al. Kidney International, Vol. 57 (2000), pp. 846–862,Contents,抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA） ANCA相關肺小血管炎 ANCA相關其他肺臟疾病,系統(tǒng)性血管炎,血管炎是一組指以血管壁炎癥和纖維素樣壞死為病理特征的一組系

4、統(tǒng)性疾病。血管炎可累及從主動脈弓到皮膚毛細血管的各種血管。,40歲女性，主因咳嗽咳痰1年，胸痛3個月，氣短1個月入院,系統(tǒng)性血管炎,局部癥狀,疼痛 跛行 血管雜音 脈搏減弱或消失 血壓下降 出血（因主要受累器官不同而異）,系統(tǒng)癥狀,發(fā)熱乏力不適食欲下降和體重下降等等,炎癥反應,,缺血,20

5、12年，CHCC系統(tǒng)性血管炎分類,按受累血管大小分類,2012年，CHCC系統(tǒng)性血管炎分類,其他類型的血管炎,原發(fā)性系統(tǒng)性血管炎分類,原發(fā)性系統(tǒng)性血管炎,中等大小血管的血管炎結節(jié)性動脈炎川崎病,大血管的血管炎巨細胞動脈炎大動脈炎,小血管的血管炎,ANCA相關血管炎顯微鏡下多血管炎（MPA）肉芽腫性多血管炎（GPA）嗜酸細胞性肉芽腫性多血管炎 (EGPA),非ANCA相關血管炎抗腎小球基底膜抗體病冷球蛋白血癥性血管炎Ig

6、A 血管炎 (IgAV)低補體血癥性蕁麻疹性血管炎（HUV）,,,,,變異性血管炎白塞病科根綜合征 （CS）,單一器官的血管炎 皮膚動脈炎孤立的主動脈炎(等）,,,ANCA相關血管炎,,血管炎哮喘肉芽腫,血管炎哮喘肉芽腫,嗜酸細胞增多癥哮喘肉芽腫,顯微鏡下多血管炎MPA,韋格納肉芽腫WG,陳-施氏綜合征CSS,顯微鏡下多血管炎MPA,肉芽腫性多血管炎GPA,嗜酸細胞性肉芽腫性多血管炎EGPA,肺血管炎

7、指以肺臟受累為主要表現(xiàn)的血管炎，其中最主要的類型為ANCA相關血管炎。,顯微鏡下多血管炎（MPA）,中老年，以男性多見；具有上述起病的前驅癥狀；腎臟損害表現(xiàn)：蛋白尿、血尿或(及)急進性腎功能不全等；伴有肺部或肺腎綜合征的臨床表現(xiàn)；伴有胃腸道、心臟、眼、耳、關節(jié)等全身各器官受累表現(xiàn)；ANCA陽性；腎、肺活檢有助于診斷。,本病診斷尚無統(tǒng)一標準，如出現(xiàn)系統(tǒng)性損害并有肺部受累、腎臟受累及出現(xiàn)可觸及的紫癜應考慮MPA的診斷，尤其是還有

8、MPO-ANCA陽性者。腎活檢及皮膚或其他內臟活檢有利于MPA的診斷。部分患者需除外感染性心內膜炎。確定診斷之前，需與結節(jié)性多動脈炎和肉芽腫性多血管炎相鑒別。,顯微鏡下多血管炎（MPA）,MPO-ANCA參與MPA的發(fā)病。,C.G.M. Kallenberg.Journal of Autoimmunity 48-49 (2014) 90e93.,肉芽腫性多血管炎（GPA）,1990年ACR的診斷標準：符合2條或2條以上時可診斷診斷的敏感

9、性和特異性分別為88．2％和92．0％。,本病早期診斷至關重要，對有以下情況者應反復進行活組織檢查：不明原因的發(fā)熱伴有呼吸道癥狀；慢性鼻炎及副鼻竇炎，經檢查有黏膜糜爛或肉芽組織增生；眼、口腔黏膜有潰瘍、壞死或肉芽腫；肺內有可變性結節(jié)狀陰影或空洞；皮膚有紫癜、結節(jié)、壞死和潰瘍等。,肉芽腫性多血管炎一例,姓名: 呂某某性別: 男性年齡: 56歲,籍貫: 山東職業(yè):保潔人員住院日期:2014-06-16,主訴：“間斷咯血1月，氣短10

10、余天”,肉芽腫性多血管炎一例,入院前1月，患者無明顯誘因出現(xiàn)咯血，每日約3-4次，每次約10ml，色暗紅，伴有眼部充血，視物不清。于“當?shù)蒯t(yī)院”診斷為虹膜炎，并給予相應治療（具體不詳）。后患者仍有咯血癥狀，性狀同前，并出現(xiàn)氣短，活動后加重，夜間可平臥，偶有畏寒，體溫未測，就診于**醫(yī)院耳鼻喉科及眼科，考慮“急性喉炎、慢性咽炎”，給予依替沙星300 mg、潑尼松 30mg 靜點3天，未見明顯好轉。,肉芽腫性多血管炎一例,遂再次就診于**醫(yī)

11、院呼吸科，考慮“肺部陰影、過敏性肺泡炎、咯血”，給予莫西沙星0.4g、甲強龍 40mg治療2天，患者仍有間斷咯血，伴氣短，為進一步診治收入我院?；颊咦园l(fā)病以來，飲食差，無頭暈、嘔吐，大便正常，小便量可，顏色較深。,肉芽腫性多血管炎一例,血常規(guī)：WBC 9.65*109 /L，N% 80.5%，HGB 85.0g/L，RBC 2.86*1012/L，PLT 409*109 /L；尿常規(guī)（干化學）；尿紅細胞 250（++++）/ul，尿

12、膽原 4（++）mg/dl；（尿沉渣）紅細胞計數(shù) 128.1/ul，紅細胞（高倍視野）23.1血氣分析（未吸氧）：PH 7.45，PaCO2 33mmHg,PaO2 53mHg生化：白蛋白 25.4*109g /L，AST 61U/L，ALT 74U/L，LDH 300U/L，TBIL 28.10umol/L，DBIL 15.60umol/L,BUN 7.29mmol/L，Cr 62.70umol/L；,胸部CT：（2014-6-1

13、7）,肉芽腫性多血管炎一例,肉芽腫性多血管炎一例,抗核抗體 1:320抗ds-DNA抗體，抗-SmD1抗體，抗SSA、抗SSB抗體，抗-Scl70抗體，抗-Jo-1抗體 陰性ANCA ：髓過氧化物每（MPO）陰性，蛋白酶（PR3）581.97RU/ml陽性心磷脂抗體 陰性類風濕因子 91.10IU/ml，AKA、APF、CCP 陰性,肉芽腫性多血管炎一例,動態(tài)紅細胞沉降率 ：19mm/h C反應蛋白 ： 14.70mg/d降

14、鈣素原：<0.05ng/mlG試驗T-SPOT、PPD試驗肺炎支原體抗體IgM 、衣原體抗體IgM 痰病原學PCP,肉芽腫性多血管炎一例,先后予莫西沙星、頭孢哌酮他唑巴坦、環(huán)丙沙星防治感染；予甲基琥珀酸鈉1g沖擊治療3天，減量為240mg3天,同時予丙種球蛋白增強免疫，及行血漿置換清除免疫復合物；呼吸支持、對癥治療。但患者仍反復出現(xiàn)咯血癥狀，最終于入院后第10天死亡。AAV: 早期明確診斷、及時治療對改善預后至

15、關重要！,肉芽腫性多血管炎（GPA）,2017年肉芽腫性多血管炎（GPA）分類標準（草案）：該標準用于已確定患有小血管炎的患者，為確定其是否患有GPA所設置。,以上9項評分總和≥5分的患者可以分類診斷為GPA。,嗜酸細胞性肉芽腫性多血管炎 （EGPA）,1990年ACR的診斷標準：符合6項標準的4條或4條以上即可診斷。敏感度85%，特異度87.7%。 哮喘：有哮喘史或在呼氣時有彌漫性高音調啰音?！　?血嗜酸性粒細胞增多，大于白細胞分

16、類計數(shù)的10%。　　 單發(fā)性或多發(fā)性神經病變：系統(tǒng)性血管炎所致的單神經病變，多發(fā)單神經變或多神經病變(即手套/襪套樣分布)?！　?非固定性肺內浸潤：X線片上出現(xiàn)由系統(tǒng)性血管炎所致的遷移性或一過性肺浸潤?！?鼻旁竇病變：有急性或慢性鼻旁竇疼痛或壓痛史X線片上鼻旁竇模糊。　 血管外嗜酸粒細胞浸潤：病理示動脈、微動脈、微靜脈活檢顯示在血管外周有嗜酸粒細胞浸潤。,嗜酸細胞性肉芽腫性多血管炎 （EGPA）,2012 CHCC, EGPA定

17、義 富嗜酸性粒細胞的壞死性肉芽腫性炎癥，常常累及呼吸道。主要累及小到中等血管，常伴有支氣管哮喘和血嗜酸性粒細胞增多；　 常見多發(fā)鼻息肉； 當存在腎臟受累表現(xiàn)是ANCA多陽性；局限性EGPA僅累及上、下呼吸道；血管外常見肉芽腫和非肉芽腫性炎。,ANCA與ANCA相關血管炎,不同類型的ANCA在疾病中的表達,Savige et al. Kidney International, Vol. 57 (2000), pp. 846–86

18、2,ANCA相關血管炎,不同類型的ANCA相關血管炎器官受累情況,Savige et al. Kidney International, Vol. 57 (2000), pp. 846–862,ANCA相關肺血管炎,ANCA相關血管炎的主要肺部損害,Savige et al. Kidney International, Vol. 57 (2000), pp. 846–862,表現(xiàn)為“間質性肺疾病”的MPA一例,61歲，男性，主訴“咳嗽7

19、年，伴喘憋20天”入院,表現(xiàn)為“間質性肺疾病”的MPA一例,,表現(xiàn)為“間質性肺疾病”的MPA一例,,表現(xiàn)為“間質性肺疾病”的MPA一例,,表現(xiàn)為“間質性肺疾病”的MPA一例,,表現(xiàn)為“間質性肺疾病”的MPA一例,表現(xiàn)為“間質性肺疾病”的MPA一例,血常規(guī)：WBC 5.10×109/L, NE 3.44×109/L, NE% 67.4%, LY% 21.4%, EO% 1.2%, EO 0.68×109/L,

20、 RBC 2.60×1012/L, HGB 87.0g/L, MCV、MCHC均正常，PLT 95×109/L；尿常規(guī)： 透明黃色。白細胞（-），尿紅細胞250/ul（++++），尿蛋白 25mg/dl（+）；尿蛋白酮體、膽紅素、葡萄糖、尿膽原、亞硝酸鹽陰性；酸堿度（PH）5.00，比重1.009；24小時尿蛋白定量：微量總蛋白 20mg/24h尿 ，便常規(guī)：正常生化全項：尿素氮 16.80mmol/L，肌酐

21、324.70umol/L,白蛋白 29.8g/L, 肝功及其他未見明顯異常。ANCA 髓過氧化物酶（MPO）(+) 141.08RU/ml (0--20) 蛋白酶 （PR3） （-）1.39 RU/ml (0--20),表現(xiàn)為“間質性肺疾病”的MPA一例,腎臟超聲：雙腎大小、形態(tài)未見異常，表面光滑，實質回聲均勻，內未見明顯異常回聲。雙腎盂未見

22、明顯擴張。腎臟活檢免疫熒光：可見5個腎小球，IgA(-),IgG(-), IgM(++), C1q(-), C3(++), FRA(-), HBSAg(-), HBcAg(-),沿系膜區(qū)及毛細血管壁呈團塊及顆粒樣沉積。電鏡結果：EM腎小球缺血性皺縮，未見電子致密物，腎小管及腎間質無特殊病變。電鏡診斷：符合ANCA相關性小血管炎腎損傷，符合Ⅲ型新月體性腎小球腎炎。診斷：ANCA相關性小血管炎腎損傷。,表現(xiàn)為“間質性肺疾病”AAV,

23、系統(tǒng)性血管炎可以“間質性肺改變”為主要表現(xiàn)，因此我們對間質性肺炎患者常規(guī)篩查ANCA，尤其是腎臟受累的患者。結締組織病是間質性肺炎的重要繼發(fā)原因，部分結締組織病可伴有ANCA陽性，要注意和AAV相鑒別。合并腎臟損傷的患者，腎穿刺病理活檢對診斷的確定很有意義。ANCA陽性的間質性肺炎患者要積極治療、密切隨訪。,Contents,抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA） ANCA相關肺小血管炎 ANCA相關其他肺臟疾病,ANCA陽性一

24、定是系統(tǒng)性血管炎嗎？,感染性疾?。喊l(fā)熱、ANCA陽性患者應注意除外感染性疾病，尤其是感染性心內膜炎，方可應用激素和免疫抑制劑長期治療。,年輕男性。主訴：發(fā)熱5個月、胸痛2月余，加重伴咳嗽、咳痰3天。 患者入院前5個月無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.5℃，多于下午及夜間發(fā)熱，伴寒戰(zhàn)，發(fā)熱時全身肌肉酸痛，乏力，曾先后在學校及社區(qū)醫(yī)院應用口服、靜滴消炎及退熱藥物（具體不詳），效果不佳。 2月余前體溫較前升高，最高39℃，并出現(xiàn)左側牽扯樣

25、胸痛，深吸氣、咳嗽時加重，咳少量白色粘痰，偶有痰中帶有血絲。予氨曲南+克林霉素抗感染治療，仍發(fā)熱，曾間斷應用甲強龍40mg qd，自4月20日開始口服強的松30mg qd及尼美舒利，服藥期間體溫降至正常，胸痛好轉，但出現(xiàn)右側髖部疼痛、麻木癥狀，5月9日自行停藥，后患者仍發(fā)熱，體溫波動于38℃左右，仍痰中帶血，并出現(xiàn)右側胸痛，性質同前。,ANCA陽性一定是系統(tǒng)性血管炎嗎？,感染性疾?。喊l(fā)熱、ANCA陽性患者應注意除外感染性疾病，尤其是感染

26、性心內膜炎，方可應用激素和免疫抑制劑長期治療。,年輕男性。主訴：發(fā)熱5個月、胸痛2月余，加重伴咳嗽、咳痰3天。 T38.1℃，P84次/分，R19次/分，BP110/70mmHg。 雙肺叩清音，呼吸音清，未聞及干濕啰音。 心率84次/分，律齊，胸骨左緣第三肋間聞及Ⅲ/6級雙期連續(xù)性雜音，收縮期為明顯。 腹軟，無明顯壓痛及反跳痛，肝脾未觸及。 雙下肢無水腫，無杵狀指。,ANCA陽性一定是系統(tǒng)性血管炎嗎？,感染性疾?。喊l(fā)熱、AN

27、CA陽性患者應注意除外感染性疾病，尤其是感染性心內膜炎，方可應用激素和免疫抑制劑長期治療。,年輕男性。主訴：發(fā)熱5個月、胸痛2月余，加重伴咳嗽、咳痰3天。 血沉：（5-12）62mm/h；（5-22）53 mm/h； CRP：9.94mg/dl IgG 1740mg/dl，IgM 318 mg/dl，RF 70.6IU/ml。 ANCA：MPO陰性；PR3：30.13RU/ml。 2012年5月25日血培養(yǎng)提示：血紅鏈球菌。

28、胸部CT：雙肺炎癥；雙肺多發(fā)小結節(jié)，考慮炎性結節(jié)可能性大；左上肺胸膜下病灶較陳舊；縱隔多發(fā)淋巴結；雙側胸膜增厚；肺動脈起始部略增寬。,ANCA陽性一定是系統(tǒng)性血管炎嗎？,感染性疾?。喊l(fā)熱、ANCA陽性患者應注意除外感染性疾病，尤其是感染性心內膜炎，方可應用激素和免疫抑制劑長期治療。,年輕男性。主訴：發(fā)熱5個月、胸痛2月余，加重伴咳嗽、咳痰3天。 強的松：25mg/日 環(huán)磷酰胺：50 mg/日 仍發(fā)熱，第3日體溫升高至39.4攝氏度

29、 復查血培養(yǎng)：鏈球菌 心臟超聲：2次陰性、1次1厘米左右贅生物追問病史：牙痛診斷為亞急性感染性心內膜炎,ANCA陽性一定是系統(tǒng)性血管炎嗎？,感染性疾病：發(fā)熱、ANCA陽性患者應注意除外感染性疾病，尤其是感染性心內膜炎，方可應用激素和免疫抑制劑長期治療。,ANCA陽性一定是系統(tǒng)性血管炎嗎？,感染性疾病：發(fā)熱、ANCA陽性患者應注意除外感染性疾病，尤其是感染性心內膜炎，方可應用激素和免疫抑制劑長期治療。,ANCA陽性的非系統(tǒng)性血管炎

30、疾病,風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡；潰瘍性結腸炎；硬化性膽管炎；慢性肝炎；藥物，等。,ANCA陽性一定是系統(tǒng)性血管炎嗎？,炎性腸炎,WANG et al. BIOMEDICAL REPORTS 6: 401-410, 2017,藥物-ANCA相關血管炎-彌漫性肺泡出血,甲亢治療藥物,Emmy YF Lau, et al. Hong Kong Med J 2009;15:209-12,藥物誘導血管炎,喹諾酮類干擾素等生物制劑藥

31、物濫用（如可卡因）白三烯抑制劑-EGPA?：僅有病例報道、不能除外激素減量造成的病情復發(fā)。ANCA陽性：MPO和/或PR3臨床表現(xiàn)自限性以皮膚表現(xiàn)為主：可觸及的紫癜或斑丘疹最常見，下肢多發(fā) 關節(jié)痛、肌肉痛可為系統(tǒng)性表現(xiàn)，癥狀隨時間變化。,54,IgG4相關疾病-ANCA陽性,IgG4-相關疾病的發(fā)現(xiàn)1892年 Johann Mikulicz 對稱型淚腺腮腺腫大1961年 胰腺炎+高丙種球蛋白血癥1995年 自身免

32、疫性胰腺炎(Autoimmune Pancreatitis, AIP)I型: 淋巴漿細胞硬化性胰腺炎(IgG4水平升高+ IgG4陽性的淋巴細胞和漿細胞在胰腺滲出)II型: 導管中心型胰腺炎2001年 IgG4相關疾病(IgG4RD)得以被命名,IgG4相關疾病-ANCA陽性,1. 組織纖維化或硬化2. 血清IgG4升高（>135mg/dL）3. 病理特征：IgG4（+）漿細胞滲出，數(shù)量>40%或>10/HP

33、F確診：1+2+3可能：1+2 或 1+3,IgG4-相關疾病的診斷,IgG4相關疾病-ANCA陽性,IgG4-相關疾病的患者ANCA陽性,Della-Torre et al. Medicine (2016) 95:34,IgG4相關疾病-ANCA陽性,IgG4-相關疾病的患者ANCA陽性,Della-Torre et al. Medicine (2016) 95:34,IgG4相關疾病-ANCA陽性,IgG4-相關疾病的患者ANC