病毒性腦炎的診斷治療新進(jìn)展

1、病毒性腦炎診斷治療及新進(jìn)展,,前言,病毒性腦炎診斷思路,病毒性腦炎治療指南,內(nèi)容,1,2,3,前言,內(nèi)容,1,前言,隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)和病毒學(xué)檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，以及有效的抗病毒藥物的應(yīng)用，病毒性腦炎的治療得到了革命性的進(jìn)展然而仍有一些治療的誤區(qū)存在，例如診斷不及時(shí)導(dǎo)致治療效果差；普遍的抗生素應(yīng)用，而不考慮患者的致病原因；并且越來(lái)越多的免疫力低下的人群罹患中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的幾率增加也給臨床醫(yī)生提出了新的挑戰(zhàn)因此,本次報(bào)告的內(nèi)容主要是探討如何

2、能更及時(shí)的診斷和更正確的治療病毒性腦炎,病原學(xué),病毒性腦炎致病病毒（按病毒種屬分類 ）皰疹病毒 單純皰疹病毒 1 & 2，水痘帶狀皰疹病毒, EB 病毒, 巨細(xì)胞病毒, 人類皰疹病毒 types 6 & 7腸道病毒 柯薩奇病毒, 腸道病毒70 & 71,?？刹《?脊髓灰質(zhì)炎病毒副黏液病毒 麻疹病毒,流行性腮腺炎病毒其它(rarer causes)

3、 流感病毒, 腺病毒, 風(fēng)疹病毒,概念,區(qū)分兩個(gè)名詞： 腦炎 腦病,引發(fā)腦病的常見(jiàn)病因： 代謝性疾病 藥物過(guò)量和酒精中毒 鑒別點(diǎn)： 一般缺少發(fā)熱病史 腦脊液缺乏特異性改變 影像學(xué)無(wú)相關(guān)改變,部分血管出現(xiàn)嚴(yán)重的血管炎,腦實(shí)質(zhì)和神經(jīng)元細(xì)胞首先受累,,,發(fā)病機(jī)理,感染后脫髓鞘也參與損傷機(jī)制,病毒對(duì)細(xì)

4、胞的直接損害+感染后免疫反應(yīng),究竟是半月神經(jīng)節(jié)內(nèi)的病毒再次活化還是腦實(shí)質(zhì)內(nèi)存在病毒感染？,HSV-1 感染首先出現(xiàn)在口腔粘膜—唇皰疹、潰瘍 血清學(xué)研究表明90%的成年人曾感染HSV-1沿三叉神經(jīng)向心性穿行到達(dá)半月神經(jīng)節(jié)—潛伏感染。大約70%的HSV-1腦炎患者體內(nèi)存在病毒抗體，這說(shuō)明病毒的再度活化在發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮很大作用,病理,因單純皰疹腦炎死亡的患者的顳葉腦組織標(biāo)本A圖：血管周圍大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)：巨噬細(xì)胞、淋

5、巴細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞。B圖：高倍視野下小膠質(zhì)細(xì)胞和死亡的神經(jīng)元細(xì)胞,病毒性腦炎診斷思路,內(nèi)容,2,診斷思路 —1、何時(shí)開(kāi)始考慮腦炎診斷,經(jīng)典的前驅(qū)癥狀：急性類感染綜合征進(jìn)展癥狀：高熱 頭痛 惡心 嘔吐 意識(shí)狀態(tài)改變伴隨癥狀：癲癇發(fā)作 局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,,一項(xiàng)基于93例單皰腦炎患者的研究表明： 91%的患者入

6、院時(shí)發(fā)熱； 76%的患者出現(xiàn)定向力障礙； 59%的患者出現(xiàn)語(yǔ)言功能障礙； 41%的患者出現(xiàn)行為改變； 33%的患者出現(xiàn)癲癇 Raschilas F, Wolff M, Delatour F, et al. Outcome of and prognostic factors for herpes simplex encephalitis in adult patients: results of

7、a multicenter study. Clin Infect Dis 2002;35:254–60.,,出現(xiàn)語(yǔ)言障礙和行為改變的患者，如果發(fā)熱不明顯，常常被誤診為精神病、藥物中毒、酒精中毒，以致延誤診斷和治療提示： 任何伴隨發(fā)熱的癲癇患者，均應(yīng)考慮中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的可能,診斷思路 —2 、重要的病史特征,對(duì)于懷疑腦炎的患者，病史往往可以提供有價(jià)值的線索，即使對(duì)于意識(shí)障礙的患者，詢問(wèn)家屬甚至鄰居都可以提供幫助詢問(wèn)患者最

8、近是否曾經(jīng)出過(guò)皮疹，即使患者沒(méi)有類似病史，也要詢問(wèn)患者的其他家庭成員或患者的周圍人群是否有人出疹對(duì)于意識(shí)清楚的患者，詢問(wèn)患者是否存在幻嗅，這可能提示患者額顳葉受累,,異地旅行史：亞洲旅行歸來(lái)的伴隨發(fā)熱和意識(shí)水平下降的患者，應(yīng)考慮日本腦炎和登革熱；非洲旅行歸來(lái)的患者，應(yīng)考慮腦型瘧疾 Whitty CJ, Lalloo D, Ustianowski A. Malaria: an update on treatment of

9、adults in non-endemic countries. BMJ 2006;333:241–5.動(dòng)物接觸史： 在美國(guó)，數(shù)次西尼羅河病毒腦炎的爆發(fā)是由攜帶病毒的病鳥(niǎo)引起的。,診斷思路 —3 、重要的查體發(fā)現(xiàn),檢查氣道是否通暢評(píng)價(jià)并記錄患者意識(shí)水平迅速處理感染并發(fā)癥對(duì)于輕度行為異?；蚨ㄏ蛄φ系K的患者，要記錄、描述其行為通過(guò)常規(guī)醫(yī)學(xué)查體發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致患者昏迷的其他原因,,皮疹 – 是否存在帶狀皰疹，有助于病因?qū)W檢查；注射

10、針眼 – 提示靜脈內(nèi)用藥；皮膚Kaposi’s肉瘤 – 提示可能存在HIV感染HIV患者口腔潰瘍或中心凹陷性皮膚丘疹- 播散性組織胞漿菌病、隱球菌感染生殖器 – 皰疹病毒潰瘍和梅毒下疳胸部、耳、泌尿系統(tǒng) – 發(fā)現(xiàn)感染的證據(jù),,檢查癲癇相關(guān)體征 – 舌或頰咬傷可能提示癲癇發(fā)作檢查是否存在神經(jīng)系統(tǒng)局灶性體征 – 半球體征 遲緩性麻痹 震顫耳聾 – 腮腺炎病毒感染或立克次體感染伴

11、隨神經(jīng)根炎 - 巨細(xì)胞病毒 EB病毒感染,腦干腦炎診斷線索,后組顱神經(jīng)受累肌陣攣交感神經(jīng)癥狀閉鎖綜合征腦干MRI改變，伴基底部腦膜強(qiáng)化,診斷思路 —4 、初期檢查,外周血細(xì)胞計(jì)數(shù) – 白細(xì)胞增多或減少， EB病毒感染可見(jiàn)非典型淋巴細(xì)胞低血鈉 – 見(jiàn)于腦炎所致抗利尿激素分泌過(guò)多綜合征血清淀粉酶增高 – 見(jiàn)于腮腺炎病毒感染PCR胸片HIV抗體檢查 – 尤其對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病因不明的

12、患者,診斷思路 —5 、腰穿及腦脊液檢查,腰穿檢查的價(jià)值在于：腦脊液的檢測(cè)結(jié)果可以提示是否存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染繼而可以區(qū)分是細(xì)菌感染還是病毒感染，并以此為基礎(chǔ)確定抗感染策略以及進(jìn)一步腦脊液培養(yǎng)及PCR檢查的方向注意： 存在占位性體征、明顯的腦腫脹或腦疝的患者，腰穿檢查可能加重病情。對(duì)于懷疑存在以上情況的患者，應(yīng)首先進(jìn)行CT檢查,,中年男性，1周前流感樣病史，嚴(yán)重頭痛，進(jìn)行性意識(shí)障礙。 CSF PCR證實(shí)單純皰疹病毒感染。

13、 (A)左側(cè)顳葉低密度影伴周圍水腫；(B)幾天后同一患者頭顱CT出現(xiàn)更明顯變化,,如果CT檢查迅速完成且沒(méi)有禁忌癥，腰穿要盡量在1到2個(gè)小時(shí)之內(nèi)完成。如果患者僅存在輕度意識(shí)水平下降而沒(méi)有局灶性神經(jīng)功能缺損，可直接行腰穿檢查而不要耽誤時(shí)間去做CT檢查 van de Beek D, de Gans J, Tunkel AR, et al.Community-acquired bacterial meningitis

14、 in adults. N Engl J Med 2006;354:44–53.,,如果CT檢查要耽誤幾個(gè)小時(shí)，則即刻同時(shí)給與抗細(xì)菌及抗病毒治療。對(duì)于細(xì)菌性腦膜炎，入院和治療開(kāi)始之間如果延誤6小時(shí)以上?？赡苡绊戭A(yù)后。對(duì)于單皰腦炎，入院到開(kāi)始治療之間的延誤超過(guò)2天，將影響預(yù)后。 Proulx N, Frechette D, Toye B, et al. Delays in the administration of antib

15、iotics are associated with mortality from adult acute bacterial meningitis. QJM 2005;98:291–8.,,對(duì)于大部分沒(méi)有禁忌癥的疑似腦炎患者，盡可能行腰穿檢查，并在數(shù)小時(shí)內(nèi)得到結(jié)果，以指導(dǎo)進(jìn)一步處置。如果已經(jīng)存在延誤或患者癥狀惡化，則應(yīng)給與阿昔洛韋治療。對(duì)于疑似腦炎患者，即使抗菌或抗病毒治療已經(jīng)開(kāi)始，也要行腰穿檢查以明確病原體。單純皰疹病毒腦炎患者

16、即使在抗病毒治療開(kāi)始一周以后，仍有80%可以在腦脊液中得到PCR陽(yáng)性結(jié)果。 Kneen R, Solomon T, Appleton R. The role of lumbar puncture in children with suspected central nervous system infection. BMC Pediatrics 2002;2:8.,,診斷思路 —6 、病毒學(xué)檢查,病毒性腦炎的確診以基于腦組織或

17、腦脊液的病毒學(xué)檢查為基礎(chǔ)，包括： 培養(yǎng)、 PCR、 特異性的腦脊液免疫應(yīng)答,病毒性腦炎病原學(xué)檢測(cè)路徑,腦脊液PCR 所有患者： 單純皰疹病毒-1，單純皰疹病毒-2，水痘帶狀皰疹病毒，EV病毒 依據(jù)已有證據(jù)選擇： e-b病毒/巨細(xì)胞病毒（特別對(duì)于免疫缺陷患者）、腺病毒、流行性感冒、輪狀病毒（兒童）、麻疹 特殊環(huán)境 狂犬病、西尼羅河病毒、蜱傳腦炎病毒,診斷思路 —7 、影像學(xué)檢查,MRI比CT更

18、為敏感，表現(xiàn)為相應(yīng)腦部位高信號(hào)，在疾病早期MRI可能表現(xiàn)正常，而DWI可能有助于發(fā)現(xiàn)病變?cè)缙诟淖?Tien RD, Felsberg GJ, Osumi AK. Herpesvirus infections of the CNS: MR findings. AJR Am J Roentgenol 1993;161:167–76. McCabe K, Tyler K, Tanabe J. Diffusion-

19、weighted MRI abnormalities as a clue to the diagnosis of herpes simplex encephalitis. Neurology 2003;61:1015–16.,,一例皰疹性腦炎患者T2加權(quán)相可見(jiàn)右顳葉高信號(hào)影,診斷思路 —8 、電生理檢查,腦電圖常顯示非特異性高波幅慢波 過(guò)去曾認(rèn)為周期性單側(cè)癲癇樣放電提示合胞體病毒感染 Solomon T, Dung

20、 NM, Kneen R, et al. Seizures and raised intracranial pressure in Vietnamese patients with Japanese encephalitis. Brain 2002;125:1084–93.,,診斷金標(biāo)準(zhǔn): 腦組織活檢或尸體解剖,腦炎漏診的原因,錯(cuò)誤地將患者的發(fā)熱和意識(shí)障礙歸因于缺乏有力證據(jù)的泌尿系統(tǒng)感染和肺部感染；僅僅因?yàn)榛颊?/p>

21、入院時(shí)不發(fā)熱，就忽視患者可能存在隱含的熱性疾病；缺乏有力的證據(jù)而將患者的意識(shí)水平下降歸因于藥物中毒或酒精中毒；對(duì)于意識(shí)不清的患者，忽略了他們是否存在發(fā)熱和癲癇發(fā)作；對(duì)于沒(méi)有禁忌癥的患者，未行腰穿檢查,存在免疫缺陷的患者：（HIV、器官移植、惡性腫瘤、免疫抑制治療）麻疹病毒（包涵體腦炎）水痘-帶狀皰疹病毒（多灶性白質(zhì)腦?。┚藜?xì)胞病毒單純皰疹病毒人類皰疹病毒-8腸道病毒乳頭多瘤空泡病毒（進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病）,特殊患者

22、的漏診,亞急性和慢性病毒性腦炎的漏診,免疫功能正常的患者，病因如下：JC/BK病毒（進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。┞檎畈《荆▉喖毙杂不匀X炎， 發(fā)生于首次感染多年以后）風(fēng)疹病毒（進(jìn)行性風(fēng)疹全腦炎，非常罕見(jiàn)）,病毒性腦炎治療指南,內(nèi)容,3,治療,三原則：是否應(yīng)給與抗病毒或免疫抑制治療以控制病情控制早期并發(fā)癥預(yù)防遲發(fā)性并發(fā)癥,,腦炎病人標(biāo)準(zhǔn)的監(jiān)護(hù)措施包括：面罩吸氧靜脈補(bǔ)液病關(guān)注水分電解質(zhì)平衡鼻導(dǎo)管或腸道外

23、營(yíng)養(yǎng)支持并發(fā)癥處理意識(shí)障礙病人應(yīng)早期由ICU小組進(jìn)行評(píng)價(jià)并盡快轉(zhuǎn)運(yùn)至ICU病房,問(wèn)題一：何時(shí)開(kāi)始阿昔洛韋治療,免疫功能健全的患者應(yīng)盡早給與阿昔洛韋治療，為避免可能出現(xiàn)的延誤，當(dāng)依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)高度懷疑病毒性腦炎時(shí)，要立即開(kāi)始治療,,阿昔洛韋是一種核苷類似物，對(duì)于單純皰疹病毒及部分其他皰疹病毒敏感。劑量：10 mg/kg 每日3次，可使致命性風(fēng)險(xiǎn)從70%降至20%以下。由于存在腎功能損害的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)保證足夠的液體入量并檢測(cè)腎功能

24、。個(gè)別患者出現(xiàn)骨髓抑制、肝功能損傷 Skoldenberg B, Forsgren M, Alestig K, et al.Acyclovir versus vidarabine in herpes simplex encephalitis. Randomised multicentre study in consecutive Swedish patients. Lancet 1984;2:707–11. Whit

25、ley RJ, Alford CA, Hirsch MS, et al. Vidarabine versus acyclovir therapy in herpes simplex encephalitis. N Engl J Med 1986;314:144–9.,問(wèn)題二：何時(shí)停止阿昔洛韋治療,常規(guī)療程14-21天，尤其對(duì)于皰疹病毒腦炎患者，要注意10天后可能出現(xiàn)的病情反復(fù)；有些研究者主張：在療程臨近結(jié)束時(shí)，重復(fù)腰穿檢查，如果PCR

26、仍可檢測(cè)出單純皰疹病毒，則繼續(xù)阿昔洛韋治療如果早期單純皰疹病毒檢測(cè)陰性，而其他特征符合人合胞體病毒腦炎，則應(yīng)繼續(xù)阿昔洛韋治療，并復(fù)查腰穿，如果仍為陰性，治療持續(xù)至少10天。 Yamada S, Kameyama T, Nagaya S, et al. Relapsing herpes simplex encephalitis: pathological confirmation of viral reactivation. J

27、 Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74:262–4.,問(wèn)題三：糖皮質(zhì)激素治療的時(shí)機(jī),如果臨床癥狀或影像學(xué)提示存在出血壞死性腦炎或伴隨全身感染中毒癥狀，早期大劑量糖皮質(zhì)激素是推薦應(yīng)用的。隨后可以根據(jù)患者病情給予免疫球蛋白或血漿置換近期研究證實(shí)，即使對(duì)于沒(méi)有明顯腦水腫的患者，皮質(zhì)激素仍然可能使患者受益 Boos J, Esiri MM. Viral encephalitis in humans.

28、Washington DC: ASM Press, 2003,其他抗病毒和免疫調(diào)節(jié)治療,急性病毒性腦炎,,亞急性/慢性腦炎,癲癇發(fā)作、高顱壓和其他并發(fā)癥的治療,未加以控制的癲癇可以導(dǎo)致代謝活動(dòng)增加、酸中毒和血管舒張，進(jìn)而進(jìn)一步增高顱壓，這一過(guò)程不斷循環(huán)，造成嚴(yán)重腦水腫和腦疝。如果患者癲癇不能通過(guò)小劑量苯妥英鈉和苯二氮卓類藥物控制，則可以進(jìn)行氣管插管和呼吸機(jī)輔助呼吸，在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下給與大劑量抗癲癇藥物治療,標(biāo)準(zhǔn)的控制顱內(nèi)壓增高的措施包括,

29、患者頭部高于足部30°；保持患者頭部正直，避免靜脈回流梗阻；保持動(dòng)脈二氧化碳分壓處于較低水平；滲透壓性利尿劑可以短時(shí)間降低顱內(nèi)壓,,降低深靜脈血栓形成和肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)運(yùn)動(dòng)受限的患者應(yīng)給與彈力襪；對(duì)于沒(méi)有明確顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，可預(yù)防性給與肝素鈉治療褥瘡預(yù)防措施：給與患者合適的床墊規(guī)律的翻身,預(yù)后,預(yù)后不佳的危險(xiǎn)因素：年齡大于60歲的患者入院時(shí)昏迷，特別是評(píng)分小于6分的患者就診至開(kāi)始阿昔洛韋治療之間延誤過(guò)長(zhǎng)

30、，特別是超過(guò)2天的患者,,三分之二的存活患者遺留神經(jīng)精神后遺癥，包括： 記憶力缺陷（69%）； 性格或行為改變（45%）； 言語(yǔ)障礙（41%）； 癲癇（25%） McGrath N, Anderson NE, Croxson MC, et al. Herpes simplex encephalitis treated with acyclovir: diagnosis

31、 and long term outcome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;63:321–6.,懷疑腦炎急性發(fā)熱伴有：行為異常或意識(shí)水平下降新出現(xiàn)的癲癇發(fā)作局灶性神經(jīng)體征伴/不伴腦膜炎,,腰穿前是否需要CT檢查？Glasgow<12或意識(shí)水平進(jìn)行性下降或新出現(xiàn)的癲癇發(fā)作，或局灶性神經(jīng)體征，或視神經(jīng)乳頭水腫，或免疫抑制,,,,,CT顯示：腦腫脹、腦組織移位或其他占位性損傷,,