肺癌多科管理

1、肺癌的多學(xué)科管理  Multidisciplinary Management of Lung Cancer The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE Alexander Spira, M.D., Ph.D.,and Daivd S. Ettinger, M.D.,前言 肺癌的放療原則 一般化療方法非小細(xì)胞肺

2、癌 分期和評(píng)估 手術(shù) 輔助治療 放療 化療 新輔助治療 不可切除的腫瘤 可切除的腫瘤 晚期腫瘤小細(xì)胞肺癌 局限的腫瘤 廣泛的腫瘤總結(jié)和未來(lái)方向,本刊中有關(guān)該論題的最后一次文獻(xiàn)綜述發(fā)表于1992年。 現(xiàn)在此篇文獻(xiàn)綜述將著重于肺癌的多學(xué)科管理和治療，尤其著重于3期研究。,,肺癌發(fā)病機(jī)

3、制的模型，顯示從正常組織到癌的過(guò)程,在2019年美國(guó) 估計(jì)將有17.37萬(wàn)人被診斷為肺癌 其中16.444萬(wàn)人將死于該病 肺癌病人的預(yù)后仍然很差 目前5年生存率只有14%。,主要惡性實(shí)體瘤死亡率Site Deaths 5-Year SsurvualLung 154900

4、 15%Colon 48100 61%Breast 40000 148000 86%Prostate 30200 96%Pancreas

5、 29700 4%Jemal et .CT Cancer J Clin 2019 52 23-47,,,盡管如此 早期階段的肺癌是可能治愈的。 且多數(shù)病人都可以從治療中獲得一些益處； 生存期延長(zhǎng) 癥狀減輕,肺癌被分為2種類型： 非小細(xì)胞肺癌 小細(xì)胞肺癌,非小細(xì)胞肺癌由多個(gè)亞型組成，主要為腺癌、

6、鱗狀細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌，這些癌都采取相同方式治療。 40%為腺癌， 27%為鱗癌， 19%為小細(xì)胞癌， 8%為大細(xì)胞癌， 4%為支氣管肺泡細(xì)胞癌， 2%為類癌。 美國(guó)在2019年的調(diào)查,,小細(xì)胞肺癌是一種侵襲性非常強(qiáng)的神經(jīng)內(nèi)分泌性肺癌，治療主要采用化療，偶而也采用放療 1. 惡性程度高 2. 倍增時(shí)間短（33天）

7、 3. 血行、廣泛轉(zhuǎn)移較早 4. 對(duì)化、放療敏感,,肺癌的治療及治療引起的不良反應(yīng)應(yīng)由多名醫(yī)師與不同次級(jí)?？频膶＜乙黄疬M(jìn)行處理 必須對(duì)病人的治療進(jìn)行認(rèn)真的 協(xié)調(diào)。,肺癌放療的原則 放療通常采用直線加速器的外線束進(jìn)行。腫瘤無(wú)法切除者的標(biāo)準(zhǔn)治療如下：(雖然曾經(jīng)用過(guò)更大的劑量），但一般總劑量大約為60 Gy，在6周時(shí)間內(nèi)分30次照射。,在正常器官中，放療引起的毒性反應(yīng)包括肺炎、食管炎、

8、皮膚脫屑、骨髓病和心臟異常。 可以通過(guò)采用三維計(jì)算機(jī)化體層攝影（CT）指導(dǎo)治療或通過(guò)調(diào)節(jié)放療強(qiáng)度來(lái)減輕這些反應(yīng)，以保留正常組織。同期進(jìn)行化療可能通過(guò)增強(qiáng)腫瘤對(duì)放療的敏感性而增加放療的效果，但這可能增加不良反應(yīng)（特別是食管炎）。,一般化療方法 許多化療藥物對(duì)小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌都有效（表1）。最有效的藥物為鉑類藥物：順鉑（與DNA發(fā)生交叉連接）和卡鉑（順鉑的同類物）。 大多數(shù)研究表明，卡鉑與順鉑一樣有效

9、但毒性較小。 但是，已發(fā)表的資料不支持在疾病可被治愈的病人中用卡鉑完全取代順鉑。,表1.肺癌病人的化療,聯(lián)合化療的原則 使用對(duì)所治療腫瘤有活性的藥物 使用作用機(jī)制不同的藥物 使用毒性反應(yīng)情況不同的藥物 使用每種藥物的最大有效劑量,依托泊苷多西他賽紫杉醇吉西他濱長(zhǎng)春瑞濱伊立替康經(jīng)常與一種鉑劑(1、2)聯(lián)用。CAO IFO+CBP+VP16,化療的不良反應(yīng)可能很嚴(yán)重，但通常是可以治療

10、的并且是可逆的。主要不良反應(yīng)有：惡心、嘔吐、脫發(fā)、骨髓抑制、腎毒性、神經(jīng)病變、高音部分聽(tīng)力喪失和電解質(zhì)耗竭。,非小細(xì)胞肺癌 分期和評(píng)估,美國(guó)腫瘤聯(lián)合會(huì)建立的有關(guān)肺癌的腫瘤、淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（TNM）分期方法見(jiàn)于表2中。,表2肺癌分期*,在給某一病人做出治療建議前，我們必須先確定病人的腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)和可能存在的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。肺癌經(jīng)常轉(zhuǎn)移到肺門和縱隔的引流淋巴結(jié)。縱隔受累（N2）使病人的分期增高，并且如果受累的部位

11、靠近重要的縱隔結(jié)構(gòu)，則可能使腫瘤不能被切除。要采用無(wú)創(chuàng)性手段來(lái)準(zhǔn)確評(píng)估肺門和縱隔的淋巴的狀態(tài)是很困難的。,臨床分期基于CT確定的淋巴結(jié)大小。一直到最近，在使用10~15mm作為正常淋巴結(jié)標(biāo)準(zhǔn)界值的情況下，檢出淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的敏感性和特異性只有40%~70%，但這種方法是僅有的無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)方法。即使是經(jīng)常被視為與低?？v隔轉(zhuǎn)移相關(guān)的小外周Tl病變，也通常累及這些淋巴結(jié)。,正電子放射體層攝影（PET）已經(jīng)成為一種進(jìn)行縱隔評(píng)估的重要無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)方法

12、。這種檢測(cè)方法基于下述原則運(yùn)行：腫瘤引起同位素標(biāo)記的葡萄糖攝取增加，這些標(biāo)記的葡萄糖可被顯像。,多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的回顧性資料提示 ，采用PET對(duì)非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行縱隔分期的敏感性和特異性分別為85%和88% （CT 40%~70%） ，一項(xiàng)前瞻性研究的結(jié)果也支持這些結(jié)果 聯(lián)合應(yīng)用PET和CT似乎比單純使用無(wú)論哪種方法都有更高的敏感性和特異性，應(yīng)該高度考慮聯(lián)用兩種檢查方法進(jìn)行術(shù)前評(píng)估,縱隔評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)是通過(guò)支氣管鏡（細(xì)針穿刺），或如果需要

13、的話，可進(jìn)行更加有創(chuàng)的縱隔鏡進(jìn)行淋巴結(jié)活檢。,縱隔淋巴結(jié)的評(píng)價(jià)- CT VS PET VS 縱隔鏡,McLoud et al, 1992;Seely et al, 1993 ;Chin et al, 2019 Detterbeck FC, et al. 2019,43個(gè)研究meta分析：當(dāng)LN>1CM,CT的敏感性79%，特異性89%。假陽(yáng)性率：40%。,為了區(qū)分能否治愈的腫瘤，如果放射學(xué)研究顯示存在縱隔腫瘤，則在確認(rèn)腫

14、瘤不能被切除之前，必須繼續(xù)對(duì)檢出的淋巴結(jié)進(jìn)行活檢。所有腫瘤為N2期或有其他臨床指征的病人，在考慮進(jìn)行積極局部治療之前，都應(yīng)該進(jìn)行腦部磁共振成像檢查和骨掃描（腎上腺）。,【影像學(xué)及其他檢查】 胸部X線檢查　 胸部CT 胸部MRI 痰細(xì)胞學(xué)檢查（80%、20%） 經(jīng)皮細(xì)針抽

15、吸活檢（95%） 支氣管鏡檢查（90%） 正電子發(fā)射斷層掃描(PET) 放射性核素掃描 縱隔鏡檢查和縱隔切開(kāi)術(shù) 胸腔鏡檢查 胸廓切開(kāi)術(shù)（95%） 其他,可疑肺癌的診斷

16、 胸部線X平片 CT掃描周圍型腫瘤 中心型腫瘤

17、 不能消退的肺段肺炎 咯血選擇 選擇1.經(jīng)皮細(xì)針穿刺活檢 1.痰細(xì)胞學(xué)檢查 -熒光鏡或引導(dǎo)

18、 2.支氣管鏡檢查2.支氣管鏡檢查 -活檢-經(jīng)支氣管活檢、 -刷檢 刷檢或針吸活檢（熒光鏡引導(dǎo)） -針吸活檢3.電視胸腔鏡檢查 3.經(jīng)皮細(xì)針穿刺活

19、檢-楔形切除術(shù) 4.剖胸探察術(shù)-細(xì)針穿刺活檢4.剖胸探察術(shù) 不同病變的診斷流程圖,,,,,,體格檢查胸部X線片CT掃描(胸部,上腹部)支氣管鏡SGOT,AST,CA,可疑縱隔轉(zhuǎn)移1.經(jīng)支氣管鏡細(xì)針抽吸活檢2.縱隔鏡3.電視胸腔鏡,縱隔無(wú)轉(zhuǎn)移中心型肺癌

20、 周圍型肺癌縱隔鏡或開(kāi)胸手術(shù) （縱隔鏡？） 或開(kāi)胸手術(shù),,,,,,肺癌臨床分期：病情評(píng)估的步驟,手術(shù) 手術(shù)是非小細(xì)胞肺癌病人尤其是早期腫瘤病人的主要治療方法。手術(shù)應(yīng)該包括切除（肺切除或肺葉切除）和縱隔淋巴結(jié)清掃。如果腫瘤可被切除而縱隔淋巴結(jié)受累，則應(yīng)該進(jìn)行完全淋巴結(jié)清除。,輔助治療 輔助治療指

21、在腫瘤手術(shù)治療后再采用放療或化療來(lái)提高生存率。,放療 輔助放療一直被視為清除原發(fā)腫瘤部位附近或引流區(qū)少量殘留腫瘤的一種手段。不幸的是，輔助放療的結(jié)果大不相同，一些臨床試驗(yàn)顯示有益，而大多數(shù)臨床試驗(yàn)顯示無(wú)益,一項(xiàng)在2019年公布的大樣本薈萃分析表明，術(shù)后放療有害，死亡的相對(duì)危險(xiǎn)增加21%，對(duì)于 1期腫瘤特別有害,但是，現(xiàn)在已有了現(xiàn)代的放療技術(shù)和分期技術(shù)，因此說(shuō)這項(xiàng)分析所納入的資料是非常陳舊的。 一個(gè)重要的例外情況必須在此

22、介紹一下：在1986年，肺癌研究小組的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，在N2期腫瘤病人中，輔助放療可以預(yù)防局部復(fù)發(fā)，但不能提高總的生存率。這些有限的資料成為了其他方面健康的N2期腫瘤病人使用術(shù)后放療的依據(jù)。任何其他類型的病人，除了臨床試驗(yàn)外，都不應(yīng)該使用術(shù)后放療，除非手術(shù)野邊緣腫瘤陽(yáng)性并且不能再次進(jìn)行手術(shù)切除。,化療 由于早期非小細(xì)胞肺癌病人即使進(jìn)行了充分的手術(shù)切除，但其預(yù)后仍然很差，因?yàn)樵S多病人可能在診斷時(shí)已經(jīng)有了檢測(cè)不到的鏡下遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。從理

23、論上講，采用細(xì)胞毒性藥物進(jìn)行化療可能清除微小遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，從而提高生存率。（全身概念、輔助有效？）,雖然這種觀念很動(dòng)人，但臨床試驗(yàn)的結(jié)果錯(cuò)綜復(fù)雜。大多數(shù)評(píng)估化療的臨床試驗(yàn)都合并了不同腫瘤分期的病人（通常為Ⅱ期和Ⅲ期腫瘤）。,現(xiàn)今的臨床試驗(yàn)通常采用以鉑劑為主的化療方案，原因是這一類藥物是治療非小細(xì)胞肺癌的最有效藥物。,大多數(shù)單項(xiàng)臨床試驗(yàn)并沒(méi)有顯示輔助化療具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的益處，而極少數(shù)顯示輔助化療有益的臨床試驗(yàn)表明，在腫瘤沒(méi)有被完全切除的病人

24、中或Ⅲ期腫瘤病人中，在診斷后幾年，僅有一個(gè)很小的（10%—15%）生存益處。,2019年報(bào)告的一項(xiàng)大規(guī)模薈萃分析結(jié)果，評(píng)估了1965年至1991年期間進(jìn)行的所有臨床試驗(yàn)的輔助化療資料。使用基于烷化劑（主要為環(huán)磷酰胺和亞硝基脲）的輔助治療證實(shí)有害。,采用以順鉑為主的治療使死亡危險(xiǎn)發(fā)生中度下降（13%），但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性（P=0.08）。采用聯(lián)合放化療進(jìn)行的臨床試驗(yàn)得出了相似結(jié)果,后來(lái)東方合作腫瘤組的一項(xiàng)研究同樣顯示，多學(xué)科術(shù)后輔助

25、治療（順鉑、依托泊苷和放療）并沒(méi)有益處。 本刊的另一篇文章報(bào)告了國(guó)際輔助肺癌臨床試驗(yàn)的結(jié)果。在該研究中，1867例病人被隨機(jī)分配接受以順鉑為主的輔助化療或不接受輔助化療，輔助化療提供了5年無(wú)腫瘤生存率為5%和總生存率為4%的絕對(duì)好處。,輔助化療，正如當(dāng)前采用的，可能對(duì)某些病人有一些小益處，但很難采用當(dāng)前的技術(shù)確定出這組特殊病人。 根據(jù)國(guó)際輔助肺癌臨床試驗(yàn)的結(jié)果和前面提到的薈萃分析，醫(yī)師應(yīng)該高度考慮在Ⅰ、Ⅱ或ⅢA期非

26、小細(xì)胞肺癌病人中采用以鉑劑為主的輔助化療。,新輔助化（治）療 新輔助治療指手術(shù)不是最佳初始治療的病人使用非手術(shù)治療作為初始治療（化療或放療）。 理想情況下 新輔助放療可以使腫瘤縮小，從而可以完全手術(shù)切除。 新輔助化療既可以使腫瘤縮小，又能早期清除全身微小轉(zhuǎn)移。,不可切除的腫瘤 Ⅲ期腫瘤 侵犯重要結(jié)構(gòu)的腫瘤 經(jīng)常被描述為不可切除的腫瘤或臨界性可切除的

27、腫瘤。,許多年來(lái) 這些腫瘤的主要治療手段是放療（全劑量為60Gy）。 其結(jié)果，局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)下降，但長(zhǎng)期生存率仍然很差（5%） 。,多項(xiàng)2期研究的結(jié)果提供初步證據(jù)支持在放療基礎(chǔ)上加用化療。 Dillman等在1990年報(bào)告的該聯(lián)合療法的一項(xiàng)里程碑式臨床試驗(yàn)證實(shí)，3年生存率增加（23%比11%）和長(zhǎng)期生存率增加。 后來(lái)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)報(bào)告，聯(lián)合治療的益處各不相同，一些結(jié)果為陽(yáng)

28、性，其他則不是。,兩項(xiàng)大規(guī)模薈萃分析提供證據(jù)支持聯(lián)合化療和放療有宜。 一項(xiàng)由Pritchard和Anthony進(jìn)行的薈萃分析顯示，不可切除的腫瘤采用聯(lián)合治療可使1年和3年時(shí)發(fā)生死亡的相對(duì)危險(xiǎn)都顯著下降。 同樣，Marino等報(bào)告，聯(lián)合采用以順鉑為主的化療和放療使1年時(shí)發(fā)生死亡的危險(xiǎn)下降24%，2年時(shí)的危險(xiǎn)下降30%。,聯(lián)合治療的最佳順序尚有待明確，雖然同期治療似乎優(yōu)于序貫（分開(kāi)）治療。 Furuse等證

29、實(shí)，使用同期化療和放療而不是使用序貫治療可提高生存率。 Curran及其同事在一項(xiàng)大規(guī)模研究中取得了相似結(jié)果： 同期治療取得的生存率是25%， 序貫治療取得的生存率是4% （P＝0.046）,同期治療的方法似乎增加不良事件的發(fā)生率，主要為食管炎(21%，相比之下在Curran等的研究中為4%)?？紤]到同期治療的明顯優(yōu)越性。

30、 我們認(rèn)為, 如果可能的話, 所有病人都應(yīng)同期使用化療和放療。,RTOG 9410：Ⅲ期NSCLC序貫 vs 同時(shí)性化放療,Curran: ASCO, 2000; updated IASLC 2000,其他治療方法正在探討中。 例如，在多中心、單中心和2期臨床試驗(yàn)中，卡鉑聯(lián)合紫杉醇及同期放療可提高生存率（中位數(shù)為20.5個(gè)月），不良反應(yīng)的發(fā)生率也處于可接受的水平。這種明顯有前景的治療方法必須在3期臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)。,可

31、切除的腫瘤 在非小細(xì)胞肺癌病人中，可切除腫瘤的范圍從Ⅰ期到ⅢA期。 手術(shù)是這種腫瘤的主要治療手段，但單純手術(shù)治療后的生存率仍不太理想。,對(duì)于累及胸壁、膈肌或胸膜（T3）但沒(méi)有見(jiàn)到縱隔受累的腫瘤，必須進(jìn)行全部腫瘤的整體切除。 累及肺上溝的T3腫瘤（Pancoast瘤）有侵犯周圍胸廓上口結(jié)構(gòu)的習(xí)性，并與較高的局部復(fù)發(fā)率相關(guān)，原因是不能做到手術(shù)野周邊完全無(wú)腫瘤。,多項(xiàng)回顧性、單家醫(yī)院進(jìn)行的研究已經(jīng)顯示，新輔助

32、化療聯(lián)合放療可提高生存率和降低局部復(fù)發(fā)率。 采用新輔助化療聯(lián)合放療及后續(xù)手術(shù)切除進(jìn)行治療的研究已經(jīng)證實(shí)，2年生存率的范圍是50%∽70%，該生存率高于歷史上接受單純術(shù)后放療病人中20%左右的生存率。即使是椎體被侵犯的病人，積極采用多學(xué)科治療可能也有顯著生存益處。 因此，新輔助放（治）療后繼續(xù)進(jìn)行完全手術(shù)切除是這些腫瘤首選治療。,同側(cè)縱隔轉(zhuǎn)移的腫瘤（N2）可能是可以切除的腫瘤，但屬于局部晚期腫瘤的范圍（ ⅢA期

33、），該腫瘤與生存率低相關(guān)（表2）。由于新輔助化療與放療的聯(lián)合治療在不可切除腫瘤（N2）病人中取得了成功， 因此，這種聯(lián)合治療也已經(jīng)用于可切除腫瘤的N2病人中。,從理論上講 新輔助治療可促進(jìn)微小轉(zhuǎn)移的早期全身治療，以及促進(jìn)腫瘤縮小，這可使腫瘤得到更完全的切除。,在1989年，Skarin等報(bào)告了在可切除Ⅲ期腫瘤病人中采用以順鉑為主的新輔助化療繼之行手術(shù)和放療的結(jié)果。生存期中位數(shù)是32個(gè)月，1年生存率是75%，這

34、兩項(xiàng)指標(biāo)都高于以前報(bào)告的數(shù)值。,1994年報(bào)告了2項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)，這2項(xiàng)試驗(yàn)評(píng)估了在可切除的非小細(xì)胞癌中聯(lián)合新輔助療法的結(jié)果,Roth等研究了60例病人，這些病人被隨機(jī)分成兩組，一組接受6個(gè)周期基于順鉑的術(shù)前治療，另一組接受單純手術(shù)治療。 接受新輔助化療的病人中，生存期中位數(shù)為64個(gè)月，3年生存率是56%。 接受單純手術(shù)的病人中，生存期中位數(shù)為11個(gè)月， 3年生存率是15%。,Rosell等研究了60例病人

35、，這些病人被隨機(jī)分成兩組，一組接受單純手術(shù)治療，另一組接受了一種基于順鉑的誘導(dǎo)化療后再繼續(xù)接受手術(shù)或放療的治療。 在聯(lián)合治療組中，生存期中位數(shù)為26個(gè)月 在單純手術(shù)組中生存期中位數(shù)只有8個(gè)月。,這2項(xiàng)研究的遠(yuǎn)期隨訪都支持下列結(jié)果即這種聯(lián)合治療的方法有益。 第三項(xiàng)較小規(guī)模的研究也有相似的結(jié)果。,無(wú)論是Roth等還是Rosell等的研究，都因?yàn)槎鄠€(gè)原因而受到批評(píng)，包括他們的研究規(guī)模?。宽?xiàng)研究都只有60例病人

36、）組間不平衡、對(duì)照組病人的轉(zhuǎn)歸比預(yù)期的差。,Depierre及其同事進(jìn)行了一項(xiàng)更大規(guī)模的研究，該研究在355例早期非小細(xì)胞肺癌病人中探討了新輔助化療的使用，這些病人被隨機(jī)分成二組，一組病人在術(shù)前先接受2個(gè)周期的化療，然后接受手術(shù)；另一組病人接受單純手術(shù)?；熡行Р∪嗽俳邮芰?個(gè)周期的術(shù)后化療，而放療用于T3N2期腫瘤或不能完全切除腫瘤的病人，接受聯(lián)合治療的病人有生存情況更好的趨勢(shì)，但無(wú)顯著性（P=0.15）。,亞組分析顯示，聯(lián)合治療并不

37、能使N2期病人獲益（死亡的相對(duì)危險(xiǎn)為1.04）。進(jìn)一步分析證實(shí)，化療組中遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)危險(xiǎn)較低，但局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)沒(méi)有顯著性差異，這種情況提出了下述可能性：化療可以清除微小遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此，這項(xiàng)更大規(guī)模研究結(jié)果與Roth等和Rosell等的結(jié)果相反。,采用新輔助療法來(lái)治療所有各腫瘤分期的非小細(xì)胞肺癌的研究當(dāng)前正在時(shí)行中。 Pisters及其同事報(bào)告了一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)即雙學(xué)科肺癌治療組研究的結(jié)果。在這項(xiàng)研究中，早期腫瘤病人先采用卡鉑和

38、紫杉醇進(jìn)行新輔助化療，然后行手術(shù)治療，似乎取得非常成功（1年生存率為85%）。 第二項(xiàng)2期研究，采用了吉西他濱和順鉑的聯(lián)合治療，取得了相似的結(jié)果。,按照我們的觀點(diǎn)，其他方面健康的局部晚期（N2）腫瘤病人必須接受新輔助化療，盡管這種方法尚有爭(zhēng)議。 對(duì)于更早期腫瘤的病人，有關(guān)新輔助治療的數(shù)據(jù)太早，尚不能建議在臨床試驗(yàn)外采用這種治療。對(duì)可采用手術(shù)治療的腫瘤進(jìn)行進(jìn)一步研究有可能闡明，在腫瘤對(duì)新輔助化療有效的病人中，增加

39、術(shù)后（輔助）化療是否存在潛在益處。,晚期腫瘤 當(dāng)前，確實(shí)沒(méi)有任何晚到ⅢB或Ⅳ期的病人可以被治愈，雖然化療是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移腫瘤的主要治療，但有效率很低，生存期很短。 在過(guò)去，許多晚期非小細(xì)胞肺癌病人都不接受任何治療，因?yàn)槿藗冋J(rèn)為治療的毒性反應(yīng)超過(guò)了治療的益處。,但是，現(xiàn)在已經(jīng)明確，治療能使病人獲益。多項(xiàng)薈萃分析已經(jīng)報(bào)告，當(dāng)采用化療時(shí)，與最好的支持治療相比，生存情況可以中度獲益。生存期中位數(shù)的增加似乎在2～4個(gè)月，一年生

40、存率的增加似乎在10%~20%范圍內(nèi)。研究還表明，其他治療終點(diǎn)指標(biāo)如腫瘤進(jìn)展時(shí)間和生活質(zhì)量都明顯獲益。治療的益處通常局限于其他方面健康的肺癌病人，即那些保持良好功能狀態(tài)的病人。,雖然許多藥物對(duì)非小細(xì)胞肺癌有活性，但在20世紀(jì)90年代之前，鉑劑單藥治療一直是主要的治療。在20世紀(jì)80年代的3期研究并沒(méi)有顯示增加第2種或第3種藥物有益。 隨著其他細(xì)胞毒性藥物如吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱、紫杉醇和多西他賽的開(kāi)發(fā)，聯(lián)合治療受到重新評(píng)價(jià)。多項(xiàng)

41、臨床試驗(yàn)比較了這些較新藥物聯(lián)合順鉑治療與單純順鉑治療的效果，結(jié)果顯示，有效率有利于聯(lián)合治療，而毒性反應(yīng)極小增加（表3）。,表3非小細(xì)胞肺癌部分研究的結(jié)果,在2000年， Bonomi等最早報(bào)告，使用現(xiàn)今的聯(lián)合療法（紫杉醇與順鉑）與較老治療方法（Vp16加DDP）相比，前者的有效率較高。在20世紀(jì)90年代，大量?jī)伤幒嫌梅桨副蝗藗兂Ｒ?guī)采用，雖然對(duì)其療效進(jìn)行直接比較的資料極少。,在2019年，Schiller 等報(bào)告了一項(xiàng)有關(guān)4種常

42、用兩藥方案治療晚期肺癌的比較（1594）。所有4個(gè)治療組的生存率和不良反應(yīng)率都完全一致，所有有效率都高于歷史上采用單藥治療的有效率。其他臨床試驗(yàn)的結(jié)果相似。,ECOG1594隨機(jī)分組（3bor4)A組（303） Cisplatin+Paclitaxel Paclitaxel:135mg/m2 24小時(shí)靜脈滴注第 1天 Cisplatin:75mg/m2 第2天

43、 2 10.5 21天為1周期 CR0.3 PR21 RR21.3 中位疾病進(jìn)展 3.5MO SUR(M)7.8 1 31%B 組 （301） Cisplatin+Gemcitabin Gemcitabin:1000mg/m2 第1、8、15天

44、 Cisplatin:100mg/m2 第 1天 2 15.7 28天為1周期 CR1.0 PR20 RR21 中位疾病進(jìn)展 4.5MO SUR(M)8.1 1 36%C 組（304） Cisplatin+Docetaxel

45、 Docetaxel:75mg/m2 第1 天 Cisplatin:75mg/m2 第 1天 2 11.5 21天為1周期 CR0.4 PR17 RR17.3 中位疾病進(jìn)展 3.6MO SUR(M)7.4 1 31%

46、D 組（299） Carboplatin+Paclitaxel Paclitaxel:225mg/m2 3小時(shí)靜脈滴注，第1天 Carboplatin:AUC 6.0 第1天 2 11.4 21天為1周期 CR0.3 PR15 RR15.3 中位疾病

47、進(jìn)展 3.3MO SUR(M)8.2 1 35%96.10-99.5共有1207個(gè)病人入組、死亡病人數(shù)994（—2000.4.26） 中位隨訪期7.7個(gè)月 1163例中CR小于1 PR18,晚期NSCLC化療方案比較 -ECOG 1594的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,,,,除非有其他方面表明的特殊原因，按照我們的觀點(diǎn)，晚期肺癌病人都應(yīng)該接受一種兩藥化療方案治療。雖然一些醫(yī)師僅僅根據(jù)病人的年齡就拒絕化療（經(jīng)常人為地以70歲為界），但

48、多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，與較年輕的病人相比，老年人的耐受率相似，并且可從化療中獲得相似益處，因此老年人可接受相似的治療。,多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已經(jīng)檢驗(yàn)了三藥聯(lián)合的治療方案。2項(xiàng)研究已經(jīng)顯示這種方法增加毒性反應(yīng)但不提高生存率。因此，這種治療方案不應(yīng)采用。,對(duì)最佳療程一直爭(zhēng)論。一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)在晚期腫瘤病人中對(duì)3個(gè)周期基于順鉑的治療與6個(gè)周期的治療進(jìn)行了比較，研究只發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期化療時(shí)毒性反應(yīng)增加，這個(gè)結(jié)果有如其他臨床試驗(yàn)。因此，晚期腫瘤病人的初始治療必須

49、僅限于3~4個(gè)周期的兩藥化療。,由于實(shí)際上在所有晚期腫瘤病人中，初始治療最終都將失敗，因此經(jīng)常需要進(jìn)行二線治療。大多數(shù)病人都將接受過(guò)以鉑類藥物為主的一線治療。并且由于推測(cè)會(huì)出現(xiàn)腫瘤耐藥和藥物毒性反應(yīng)，因此通常都不采用鉑類藥物進(jìn)行二線治療。,多項(xiàng)隨機(jī)研究表明，多西他賽在作為二線治療的情況下，無(wú)論是與最佳支持治療相比。還是與其他藥物相比，都可能提供一些生存方面的益處。其他藥物（如吉西他濱）在作為二線治療時(shí)也有活性，并且可以考慮用于其他方面健

50、康、能保持良好自理功能的病人。,有單個(gè)孤立性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人可能從轉(zhuǎn)移灶切除中獲益。在接受孤立性腦轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后再進(jìn)行全腦放療病人中，5年生存率可以達(dá)到10%~20％；應(yīng)該考慮繼續(xù)進(jìn)行化療，但尚未對(duì)此進(jìn)行充分研究。孤立性腎上腺轉(zhuǎn)移灶的切除也可增加遠(yuǎn)期生存率，雖然數(shù)據(jù)不太確定。,小細(xì)胞肺癌 與非小細(xì)胞肺癌相反，小細(xì)胞肺癌的特征是該腫瘤具有早期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和倍增時(shí)間快的特性。除TNM分期外，一種更可行的分類的方法是將小細(xì)胞肺癌分為局限的

51、腫瘤和廣泛的腫瘤。局限的腫瘤定義為局限在單個(gè)可耐受照射野里的腫瘤。,SCLC治療概況: 50年代以手術(shù)為主，但實(shí)踐證明，單手術(shù)不能延長(zhǎng)生存期,Kato綜合779例，術(shù)后1月內(nèi)死亡10%，5年生存0.77%。 60年代化療及放療代替手術(shù)（由單藥到多藥聯(lián)合）， 70年代證明了多藥聯(lián)合化療能提高生存期及1~2年生存率，并獲部分治愈。（未化療者中位生存1.1~3月,化療者為12~16月)

52、 80年代提出化療加放療結(jié)合手術(shù)及免療的綜合治療觀點(diǎn)。 90年代，以化療為主的綜合治療，并出現(xiàn)不少新藥,由于腫瘤早期轉(zhuǎn)移的特性，因此，所有病人都必須接受一項(xiàng)由病史采集和體格檢查、基本實(shí)驗(yàn)室評(píng)估、胸部CT、骨掃描和腦影像學(xué)檢查組成的腫瘤分期工作。在采用這種評(píng)估時(shí)，在以小細(xì)胞肺癌就診的病人中，只有三分之一可被分類為局限性病變。 骨髓評(píng)估，雖然過(guò)去一直被采用，但增加的有用情況不多，因此并不需要。,局限的腫瘤

53、 由于小細(xì)胞肺癌具有早期轉(zhuǎn)移但化療仍然有效的特性，因此，手術(shù)切除通常不被視為治療方案的一部分。表現(xiàn)為孤立性肺結(jié)節(jié)而根據(jù)縱隔分期未見(jiàn)到淋巴結(jié)受累證據(jù)的病人，仍然需要在手術(shù)時(shí)進(jìn)行縱隔淋巴結(jié)切除，并接受術(shù)后化療，如果根據(jù)淋巴結(jié)顯微鏡檢查有縱隔受累，則還要增加放療。,在實(shí)際情況下，這些病人通常在因未明確診斷的肺結(jié)節(jié)接受手術(shù)時(shí)，因病理學(xué)檢查顯示小細(xì)胞肺癌而最早被診斷。對(duì)于根據(jù)活檢而確診的病人，治療應(yīng)該包括不手術(shù)的聯(lián)合化療和放療。,在20

54、世紀(jì)70年代和80年代進(jìn)行的研究證實(shí)，聯(lián)合化療明顯優(yōu)于單藥治療。 多項(xiàng)研究比較了兩種經(jīng)常使用的化療方案，即Vp16加DDP與VCR、ADM加CTX。在一項(xiàng)研究中采用Vp16加DDP治療者轉(zhuǎn)歸較好，但另一項(xiàng)研究中卻不是（表4）。2項(xiàng)薈萃分析表明，對(duì)于局限性病變的病人，化療和放療的聯(lián)合治療比單純化療有中等程度的益處（死亡風(fēng)險(xiǎn)下降15%）。,表4 小細(xì)胞肺癌的重要隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究小組

55、 治療方案 結(jié)論結(jié)果 廣泛的腫瘤Fukuoka等 Vp16+DDP 交替進(jìn)行的治療方案沒(méi)有任何 CTX+ADM+VC

56、R 益處；采用Vp16+DDP治療更可 二者交替 能治療有效Roth 等 Vp16+DDP 交替進(jìn)行的治療方案沒(méi)有任何

57、 CTX+ADM+VCR 益處;各組之間的生存率沒(méi)有差異 二者交替 Noda 等 Vp16+DDP 采用DDP+CPT11治療者生存期 CPT11+DDP

58、 中位數(shù)較長(zhǎng)（12.8個(gè)月對(duì)9.4個(gè)月） 和生存率較高（19.5％對(duì)5.2％）， 腹

59、瀉發(fā)生率較高和中性粒細(xì)胞 減少癥發(fā)生率較低。局限的腫瘤Takada 等 Vp16+DDP＋同期放療 同期治療者2年和5年生存率提高 Vp16+DDP＋序貫

60、放療 和骨髓抑制發(fā)生率較高Turrisi 等 化療加每天一次放療 每天2次放療者5年生存率提高 化療加每天二次放療 （26％對(duì)16％）,同期化療和放療似乎可以比序貫治療提供更好的5年生存率。在化療期間早期進(jìn)行放療的效果好于晚期進(jìn)行的放療。 一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)，在總劑量

61、都為45Gy的情況下，采用分次放療（即每天進(jìn)行2次而不是每天1次）可提高5年生存率而極小增加毒性反應(yīng)。但是，這種方法難成為標(biāo)準(zhǔn)治療，最主要的原因是，采用這種方法進(jìn)行治療時(shí)，無(wú)論是病人還是醫(yī)師，消耗在治療上的時(shí)間都要增加。,Lad等發(fā)現(xiàn)，在腫瘤局限的病人中，同期化療和放療后切除殘留腫瘤并不能使病人獲益。當(dāng)腫瘤局限的病人采用聯(lián)合治療時(shí)，胸內(nèi)復(fù)發(fā)率下降，但遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率，尤其是腦部的復(fù)發(fā)率卻升高。 一些研究報(bào)告，在診斷后2年，腦

62、部轉(zhuǎn)移的發(fā)生率接近50%。預(yù)防性顱腦照射一直被認(rèn)為可降低腦惟一轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。,,,一項(xiàng)薈萃分析顯示，在完全緩解的小細(xì)胞肺癌病人中，接受預(yù)防性顱腦照射者的3年總生存率升高5.4%，同時(shí)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率大幅度下降（與沒(méi)有接受預(yù)防性顱腦照射者相比的相對(duì)危險(xiǎn)是0.46%）。一旦出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，病人對(duì)治療的療效反應(yīng)就不會(huì)好。,有限的研究表明，預(yù)防性顱腦照射不會(huì)引起臨床癥狀明顯的神經(jīng)精神后遺癥（最可能發(fā)生的遠(yuǎn)期反應(yīng)），特別是放療前神經(jīng)功能完好的病人和照射劑

63、量限于24~36Gy時(shí)。但是，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后，放療可能引起認(rèn)知功能異常。盡管有這種可能性，但大多數(shù)腫瘤科醫(yī)師還是建議對(duì)完全緩解的小細(xì)胞肺癌病人進(jìn)行預(yù)防性顱腦照射，主要原因是，顱腦照射有可能提高生活質(zhì)量，并有較小的生存益處。,廣泛的腫瘤 對(duì)于廣泛的小細(xì)胞肺癌，長(zhǎng)期以來(lái)首選治療一直是單純化療，為順鉑加依托泊苷的聯(lián)合化療。在這種情況下，卡鉑與順鉑的療效相等。,最近一項(xiàng)臨床試驗(yàn)在腫瘤廣泛者中比較了順鉑聯(lián)合伊立替康或聯(lián)合依托泊苷的效果

64、。在接受伊立替康和順鉑治療的病人中，無(wú)論生存期中位數(shù)（12.8個(gè)月對(duì)9.4個(gè)月），還是2年生存率（19.5%對(duì)5.2%）都增加，嚴(yán)重血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)減少，但腹瀉發(fā)生率升高。,在順鉑加依托泊苷方案中增加紫杉醇來(lái)治療廣泛的小細(xì)胞肺癌，可增加毒性反應(yīng)但不明顯增加生存益處。伊立替康的求證性臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，但是，無(wú)論是依托泊苷還是伊立替康與順鉑聯(lián)用都可以作為一線治療。其他藥物（如托普替康）也對(duì)小細(xì)胞肺癌有效，對(duì)復(fù)發(fā)的腫瘤也有用，現(xiàn)在正在接受用

65、作一線治療的評(píng)估。,總結(jié)和未來(lái)方向 表5總結(jié)了肺癌的治療方法。未來(lái)的治療方向是重點(diǎn)向靶治療發(fā)展，即治療直接針對(duì)涉及肺癌發(fā)病機(jī)制的分子學(xué)異常，而不是傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物。,表5.根據(jù)分期時(shí)行的常用肺癌治療方法*,一項(xiàng)最近的回顧報(bào)道了許多這樣的療法，其中一些在2期研究中有中度活性。有大量的細(xì)胞靶，而以上皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體得到最多研究?？惯@種受體的第一種化合物是gefitinib，根據(jù)該藥對(duì)腫瘤有中度療效以及病人生活質(zhì)量改善的情況，該

66、藥最近已經(jīng)獲準(zhǔn)使用。不幸的是，當(dāng)gefitinib與標(biāo)準(zhǔn)治療一起使用時(shí)，未觀察到任何額外的益處。,其他化合物 如那些針對(duì)蛋白激酶C、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、環(huán)氧合酶-2和法呢基轉(zhuǎn)移酶的化合物，都正在接受檢驗(yàn)。許多現(xiàn)有的研究資料都不理想，通常采用的是薈萃分析，而不是有充分統(tǒng)計(jì)效能的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。由于 使用傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物不可能會(huì)有多大進(jìn)展，因此，如果我們要想推進(jìn)肺癌治療，則必須對(duì)新藥物和新方法進(jìn)行評(píng)估。,目前晚期非小細(xì)胞肺癌的

67、治療選擇 cisplatin+paclitaxel Standard cisplatin+gemcitabine1 line platinum cisplatin+vinorelbine based

68、 cisplatin+docetaxel regimens carboplatin+paclitaxel2 line docetaxel3 line Gefitinib,晚期非小細(xì)胞肺癌1－線化療總結(jié)90年代新藥＋鉑類（1、2） 標(biāo)準(zhǔn)1