速激肽來源抗菌肽的促傷口愈合活性研究.pdf

1、慢性傷口治療給患者和社會帶來巨大的壓力，細(xì)菌感染會進(jìn)一步延遲創(chuàng)傷愈合。由于耐藥菌的出現(xiàn)，傳統(tǒng)抗菌藥物對于感染傷口治療效果差強(qiáng)人意，因此，研發(fā)新型傷口抗感染藥物迫在眉睫?？咕囊蚱渥饔脵C(jī)制獨(dú)特，不易產(chǎn)生耐藥性的優(yōu)點(diǎn)，將成為感染傷口治療的希望藥物之一。
　　速激肽是一類參與多種生理過程的神經(jīng)肽，廣泛分布于人體內(nèi),在損傷修復(fù)中發(fā)揮著重要的作用。而速激肽的抗菌活性較弱，限制其用于感染傷口的治療。速激肽具有與抗菌肽相似的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)（帶正電荷，

2、兩親性），因此，在抗菌活性方面具有改造潛力，有望發(fā)展成為既能抗感染又促進(jìn)傷口愈合的先導(dǎo)化合物。本課題以速激肽家族中的人Hemokinin-1（hHK-1）和P物質(zhì)（SP）為研究對象，旨在設(shè)計(jì)出具有抗感染和愈合活性的抗菌肽，為研發(fā)治療慢性傷口感染藥物提供思路。
　　課題組的前期工作是在hHK-1的N末端引入LKKW序列（亮氨酸-賴氨酸-賴氨酸-色氨酸），增加正電荷數(shù)和疏水性，設(shè)計(jì)合成了一系列類似物，并進(jìn)行了抗菌活性和機(jī)制的研究。結(jié)果

3、顯示，改造的 hHK-1類似物的抗菌活性增強(qiáng)。hH K-1系列保留了 C端的序列，可能具有促傷口愈合的活性，因此本課題對hH K-1系列進(jìn)行了小鼠傷口愈合，感染傷口治愈，細(xì)胞增殖和遷移的活性研究，最終篩選出具有較高的抗傷口感染和促進(jìn)傷口愈合活性的類似物HK-3和HK-5。
　　前期研究顯示，雖然 P物質(zhì)（SP）具有明顯的促傷口愈合活性，但其抗菌活性很弱。而研究用于治療糖尿病足潰瘍感染的培西加南（MSI-78）具有強(qiáng)烈的抗菌活性，因

4、此我們將 MSI-78和 SP的活性片段嵌合，設(shè)計(jì)合成系列類似物。我們對MSI-78及其類似物進(jìn)行了體外抗菌活性和細(xì)胞毒性的檢測，發(fā)現(xiàn)MSI-78系列均具有高抗菌活性和低細(xì)胞毒性。同時MSI-78系列可以抑制金黃色葡萄球菌生物膜形成。在小鼠傷口愈合和感染傷口治愈實(shí)驗(yàn)中，篩選出了既有抗菌活性又加速傷口愈合的抗菌肽BM-5。
　　本課題篩選出的類似物HK-3、HK-5和BM-5可作為促傷口愈合抗菌肽的先導(dǎo)化合物，為研發(fā)治療慢性傷口藥物