逆轉(zhuǎn)錄病毒ppt課件

1、第34章 逆轉(zhuǎn)錄病毒,逆轉(zhuǎn)錄病毒科：一組含有逆轉(zhuǎn)錄酶的RNA病毒，包括7個屬。對人致病的主要有慢病毒屬：人類免疫缺陷病毒 HIVδ逆轉(zhuǎn)錄病毒屬：人類嗜T 細(xì)胞病毒 HTLV,逆轉(zhuǎn)錄病毒共同特征,球形，有包膜，有刺突基因組：兩條相同+ssRNA核心有逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶復(fù)制特征：逆轉(zhuǎn)錄、整合,第一節(jié) 人類免疫缺陷病毒,1983年分離鑒定2008年獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎,2008年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎,哈拉爾德-楚爾-豪森弗朗索瓦絲-巴爾－西

2、諾西和呂克-蒙塔尼,,人類免疫缺陷病毒 HIV：,獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）的病原體,【發(fā)現(xiàn)、命名】1981年：美國首次報道AIDS；1983年：法國巴斯德研究所首次分離到1株逆轉(zhuǎn)錄病毒， 稱為淋巴結(jié)腫大相關(guān)病毒（LAV）； 1984年：美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）也分離幾株，稱 為人類嗜TC病毒III型（HTLV-III）； 1986年：國際病毒分類委員會將二者統(tǒng)一命名為HIV；,到2

3、000年九月,全世界感染HIV的人超過千萬，東南亞每年多于200,000 新的AIDS病例和 730萬HIV感染者,,第10屆亞太地區(qū)聯(lián)合國預(yù)防艾滋病和梅毒母嬰傳播高層論壇北京 2015-9（15-17）,聯(lián)合國兒童基金會、世界衛(wèi)生組織、聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署和聯(lián)合國人口基金共同舉辦，旨在促進(jìn)亞太地區(qū)各國在預(yù)防母嬰傳播的經(jīng)驗與技術(shù)交流。自1998年來每兩年選擇一個國家輪流舉辦?！?聯(lián)合國組織高度贊揚了中國預(yù)防艾滋病、梅毒

4、和乙肝母嬰傳播工作所取得的成效，并對中國政府給予了高度的評價。中國率先提出整合的預(yù)防艾滋病、梅毒和乙肝母嬰傳播策略，將艾滋病、梅毒和乙肝的預(yù)防工作納入現(xiàn)有婦幼健康綜合服務(wù)之中，對全球可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)起到積極的推動作用。,非洲撒哈那地區(qū)流行病學(xué)信息 每年大約有1 百萬新的AIDS患者出現(xiàn)，非洲2006年有280萬人感染HIV，該地區(qū)現(xiàn)有約2470萬人攜帶有HIV。 AIDS 已導(dǎo)致該地區(qū)的人均預(yù)期壽命降低和兒童死亡率增高，在東部非洲2

5、010年兒童死亡率將會增加一倍，而成人的預(yù)期壽命已經(jīng)下降兩歲.近290萬人2005年死于艾滋病，創(chuàng)歷史最高紀(jì)錄，死者多為25歲上下的年輕人。 非洲撒哈那地區(qū)國家報告的HIV感染率達(dá)到 20-25%, 以城市區(qū)域為甚. 波茨佤那: 35.8% 成人感染贊比亞： 5名20歲左右的城市女 孩就有一位HIV感染者,【我國HIV流行情況】 2002年底，我國HIV感染者已達(dá)100余萬。2006年10月31日，中國歷年累計報告艾滋病183

6、733例，死亡12464例。2007年10月31日，中國累計報告艾滋病感染者223500余例，病人62838例, 死亡20000余例2010年 74萬感染者2014年 高危人群轉(zhuǎn)向?qū)W生流行趨勢：開始從吸毒、賣淫等易感人群向普通人群蔓延。,中國AIDS 病例報告,2013: 42286例2012: 419292011: 20456,我國目前流行情況,,每8秒就有一個人感染艾滋病毒,全球每天8000人死于艾滋病，其中亞洲感染

7、數(shù)顯著增加。全球2006年新增430萬名患者。 40%為15歲至24歲的年輕人。共用毒品注射針頭和不安全性行為使得HIV感染人數(shù)顯著增加。,2010 艾滋病疫情,2009年全球新增艾滋病感染者260萬人，180萬人死于艾滋病，截止到2009年底，全球共有艾滋病感染者3330萬人。全球新增艾滋病感染者比10年前減少了近20％，因艾滋病死亡的人數(shù)也比5年前減少了近20％。全球至少有56個國家的新增艾滋病感染者保持穩(wěn)定或是大幅下降。艾

8、滋病最為猖獗的國家中實現(xiàn)了新增艾滋病感染者減少25％以上，埃塞俄比亞、南非、贊比亞津巴布韋尼日利亞則保持穩(wěn)定，但東歐和中亞一些國家的新增艾滋病感染者出現(xiàn)了大幅上升。,2015年“世界艾滋病日”宣傳活動,2015年12月1日是第28個“世界艾滋病日”。國務(wù)院防治艾滋病工作委員會辦公室： “行動起來，向‘零’艾滋邁進(jìn)”（Getting to Zero），“合力抗艾，共擔(dān)責(zé)任，共享未來”?！　?活動內(nèi)容黨和政府領(lǐng)導(dǎo)同志參加

9、艾滋病防治宣傳活動?！　〕浞诌\用多種形式開展艾滋病防治知識和政策普及宣傳，增強自我保護(hù)意識，倡導(dǎo)健康文明的生活方式?！　≌{(diào)動青年學(xué)生積極性，通過同伴教育等方法，引導(dǎo)有易感染艾滋病行為的人群主動尋求咨詢檢測服務(wù)?！　￠_展針對易感染艾滋病行為人群和反歧視的宣傳教育活動。,(一)形態(tài)結(jié)構(gòu),球形顆粒,核心-- RNA, 含逆轉(zhuǎn)錄酶衣殼-- 由病毒結(jié)構(gòu)蛋白組成 其中g(shù)p24有高度特異性,包膜--表面含有：gp

10、 120 糖蛋白 gp 41 糖蛋白,一、生物學(xué)特性,HIV模型圖,脂雙層膜,gp120,gp41,包膜糖蛋白,p24衣殼蛋白,p17內(nèi)膜蛋白,p7核衣殼蛋白,逆轉(zhuǎn)錄酶,蛋白酶,整合酶,,,,,,,,,,,,,,,病毒基因組及功能,RNA，9-10kb含有三個結(jié)構(gòu)基因: gag，pol，env ; 六個調(diào)節(jié)基因:

11、 tat,rev,nef,vif,vpr,vpu/vpx,,,,基因組：單正鏈RNA，有3個結(jié)構(gòu)基因以及 6個調(diào)節(jié)基因；兩端有LTR。,GAG POL ENV,HIV 增殖需要:,逆轉(zhuǎn)錄酶 整合酶 蛋白酶 tRNA 引物,HIV 基因,HIV 沒有癌基因但一直具有致癌性,HIV基因及其編碼蛋白,病毒復(fù)制,+ssRNA,+

12、ssRNA:-ssDNA,ssDNA:+ssDNA,+ssRNA,,,,病毒的變異,病毒的受體-----CD4+細(xì)胞,,Replication,HIV復(fù)制,逆轉(zhuǎn)錄酶V RNA+（模板）→cDNA-   RNA:DNA雜交體 RNA酶H↓水解親代RNA DNA- 合成 ↓→ dsDNA DNA+ ↓整合

13、酶 C染色體 ↓ 轉(zhuǎn)錄RNA ←前V ↙ ↘拼接成mRNA 修飾成子代V RNA ↓ ↓多聚V蛋白質(zhì) ↓Prase↓裂解 核衣殼V結(jié)構(gòu)、非結(jié)構(gòu)蛋白↗

14、 ↓ V體,,,Binding,Penetration,Uncoating,Integration,Envelope Processing,Assembly,Extrusion,培養(yǎng)特性,首位感染HIV的來自剛果金沙薩的男子。 在喀麥隆鄉(xiāng)村被大猩猩咬傷或者在屠宰大猩猩時感染了病毒。 猩猩們感染，只有病毒血癥及抗體，無免疫缺陷。,抵抗力,HIV對

15、外界環(huán)境的抵抗力弱，離開人體后，常溫下在血液或分泌物內(nèi)只能生存數(shù)小時至數(shù)天，在自然條件下則不能存活。高溫、干燥以及常用消毒藥品都可以殺滅這種病毒。,致病性,1.傳染源：HIV無癥狀攜帶者、AIDS患者（血液、乳汁、 唾液、精液、陰道分泌物等）2.主要傳播途徑：（1）性傳播；（2）血液傳播：輸血，血制品，骨髓/器官移植，共用 污染的注射器、針頭的靜脈藥癮者等；（3）母嬰傳播：胎盤

16、、產(chǎn)道；母乳喂養(yǎng)、密切接觸,,人類免疫缺陷病毒 HIV：,流行趨勢：開始從吸毒、賣淫等易感人群向普通人群蔓延。 傳播途徑：靜脈吸毒共用注射器，占63.7%； 性途徑占8.1%； 經(jīng)采血（漿）途徑占9.3%；,HIV如何引起AIDS的?,舊金山的男同性戀者 紐約的靜脈注射毒品者 非洲異性戀者 血友病患者 血友病和吸毒者的配偶血友病和吸毒者的孩子,疾病過程及臨床表現(xiàn),原發(fā)感染急性

17、期無癥狀潛伏期AIDS相關(guān) 綜合征典型AIDS期,（1）原發(fā)感染急性期：發(fā)熱、咽炎、淋巴 結(jié)腫大、皮膚斑丘疹、粘膜潰瘍等；,臨床表現(xiàn),（2）無癥狀潛伏期,（3）AIDS相關(guān)綜合征：全身持續(xù)淋巴結(jié)腫 大、發(fā)熱、盜汗、全身倦怠、慢性腹 瀉等；,（4）典型AIDS：機會感染、惡性腫瘤、 HIV腦病、AIDS癡呆綜合征等,HIV and AIDS,兩種罕見的疾病在同性戀人群中流行，

18、表現(xiàn)為免疫抑制 機會性感染還有淋巴結(jié)病Hodgkin’s 淋巴瘤,同性戀相關(guān)的免疫缺陷 獲得性免疫缺陷綜合征 (AIDS),細(xì)胞免疫功能低下 ①淋巴C數(shù)↓； ②CD4TC、CD8TC比例倒置； ③TC增生反應(yīng)低下； ④遲發(fā)型超敏反應(yīng)減弱/消失。 體液免疫功能低下 ①病程早期，BC多克隆激活，引起血清免疫球蛋白增加； ②病程晚期，Ab免疫應(yīng)答降低。,HIV感染導(dǎo)致免疫缺陷,表現(xiàn)為:,在AIDS患

19、者中念珠菌屬感染是很常見的, 象鵝口瘡（上圖），左圖為念珠菌性肺炎，其類似于細(xì)菌性支氣管肺炎。,HIV and AIDS,HIV and AIDS,卡波氏肉瘤,HIV and AIDS,卡氏肺囊蟲在肺的外部產(chǎn)生隆起性鈣化，形狀象粗糙的腎臟,1979 - 5例卡氏肺囊蟲肺炎,,在洛杉磯1967-1978 僅有兩例卡氏肺囊蟲肺炎,都為同性戀者,致病機理：,CD4TC損傷,,,HIV致病特點：選擇性的損傷表達(dá)CD4+ 分子，造成以CD4+

20、T細(xì)胞缺損、功能障礙為中心的嚴(yán)重免疫缺陷。,,↑,←,↖,受染細(xì)胞與正常的CD4細(xì)胞吸附、融合，成多核巨細(xì)胞,HIV感染誘導(dǎo)CD4細(xì)胞凋亡,受染C膜上的病毒抗原激活CTL的直接殺傷作用；也可與特異性Ab結(jié)合誘導(dǎo)ADCC,受染C膜上的病毒抗原與細(xì)胞膜上MHC-II分子有共同抗原，產(chǎn)生自身免疫,HIV致CD4細(xì)胞損傷,免疫特點,1.機體產(chǎn)生中和Ab： 急性期可中和血中V，但不能清除潛伏V。2.機體的細(xì)胞免疫反應(yīng)（ADCC，CTL

21、，NK）： CTL可殺傷感染的C，阻止V擴散，但不能清除潛伏V。HIV一旦感染機體，將終身攜帶。,HIV and AIDS,輔助受體 25% 長期幸存者是CCR5 或 CCR2 突變 (缺失)其他人可能表達(dá)高水平的趨化因子許多趨化因子受體,微生物學(xué)檢查,1.V分離 HIV成分檢測：1）HIV逆轉(zhuǎn)錄酶； 2）HIV-Ag（P24）； 3）培養(yǎng)C中有無

22、V DNA； 4）電鏡觀察V顆粒。2.血清Ab的檢測： EIA--篩查試驗； WB法、RIP ---確證試驗；,綜合措施:,廣泛宣傳教育,普及預(yù)防措施控制傳染源,建立監(jiān)測系統(tǒng)切斷傳播途徑：性、血、母嬰尚未有合適疫苗,防治原則,HIV疫苗,HIV疫苗臨床研究結(jié)果均不理想，只有在建立了與臨床保護(hù)效果有關(guān)的免疫指標(biāo)以后才能加速HIV疫苗的研究。 HIV疫苗種類減毒活疫苗 滅活疫苗 蛋白疫苗

23、DNA疫苗 病毒載體疫苗 DNA-病毒載體疫苗聯(lián)合免疫,聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署：15年后世界擺脫艾滋病威脅,2015-11-26　　 　　聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署報告:15年后可以擺脫艾滋病威脅。過去15年，全球?qū)拱滩〉摹俺煽兎欠病?，在未?5年全面擺脫艾滋病威脅，而實現(xiàn)這一目標(biāo)，關(guān)鍵在于讓更多患者及時獲得抗艾滋病病毒治療。 截至2014年年底，估計全球約有3690萬人攜帶艾滋病病毒。截至2015年6月，估計1580萬艾滋病病毒

24、攜帶者接受了抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。這一數(shù)字在2010年和2005年分別為750萬和220萬。新增艾滋病毒感染者人數(shù)與2000年高峰時相比已減少35%，艾滋病導(dǎo)致的死亡人數(shù)與2004年高峰時相比下降42%。聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署執(zhí)行主任麥克·西迪貝:每隔5年，接受治療的人數(shù)就會翻一番，在1996年幾乎沒人接受艾滋病的治療。,聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署制定消滅艾滋病病毒“快速通道”目標(biāo)，2020年實現(xiàn)“90-90-90”目標(biāo)：90%的艾滋病病毒

25、攜帶者自身知情；90%知情的攜帶者獲得治療；90%接受治療的人體內(nèi)病毒受到抑制。2030年，各項具體目標(biāo)的比例將提高至95%。聯(lián)合國稱，未來5年，全球為對抗艾滋病所需經(jīng)費為319億美元。 　　“如果你去過非洲，可以看到，我們已經(jīng)從絕望走向希望?！泵绹逗辗翌D郵報》報告:全球高達(dá)90%的新增艾滋病病毒感染者集中在35個國家，非洲撒哈拉以南最嚴(yán)重，但他們在控制艾滋病疫情方面進(jìn)步明顯，2000年至2014年新增病例減少41%，艾滋

26、病相關(guān)死亡人數(shù)自2004年以來也下降48%。東歐與中亞地區(qū)，2000年至2014年間，新增病例卻上升30%，中東與北非也增加26%。,抗-HIV 的策略,抗-HIV 的策略,HighlyActiveAnti-RetroviralTherapyHAART: 兩種脫氧核苷類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和一種蛋白酶抑制劑Now also:兩種脫氧核苷類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和一種非核苷,抗病毒治療：“雞尾酒療法” 一種蛋白酶抑制劑+兩

27、種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。,抑制HIV復(fù)制的2個關(guān)鍵環(huán)節(jié),AZT 3TC ddC ddI,HIV感染的CD4 T 細(xì)胞的動力學(xué),細(xì)胞死亡凋亡等,,沒有感染的激活的T 細(xì)胞,Adapted from Saag and Kilby Nat Med 5: 609, 1999,細(xì)胞死亡免疫破壞,感染擴散,HIV感染的CD4 T 細(xì)胞的動力學(xué),,,,感染的早期： 1:10,000晚期 1:40HIV 能夠殺傷T細(xì)胞亞群的前體細(xì)胞 HIV還

28、沒有溶解細(xì)胞的病毒攜帶者也能發(fā)展為AIDS,為什么所有的T4 細(xì)胞在消失?,1. 穿膜,病毒出芽導(dǎo)致細(xì)胞被破壞,但合胞體不常見多數(shù)T4 細(xì)胞不是 HIV+可以感染HIV陰性細(xì)胞,未感染的CD4 細(xì)胞Gp120 陰性,細(xì)胞融合,CD4 細(xì)胞被破壞2. 合胞體形成,被感染的CD4 細(xì)胞Gp120 陽性,為什么所有的T4細(xì)胞在消失？,合胞體不具有免疫應(yīng)答功能,,,殺傷CD4細(xì)胞3. 細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用,為什么所有的T4

29、 細(xì)胞在消失?,,,,,殺傷CD4+ 細(xì)胞4. 游離的Gp120結(jié)合CD4 抗原，使沒有感染的T4 細(xì)胞看著象感染細(xì)胞補體介導(dǎo)溶解可以解釋未感染HIV的T4細(xì)胞的丟失,,,,,,,,,CD8 細(xì)胞 (no CD4 antigen),巨噬細(xì)胞,CXCR4,T細(xì)胞凋亡,,,,,,,,,,,,,CD8 細(xì)胞,巨噬細(xì)胞,,,,,,,CXCR4,,巨噬細(xì)胞攝取CD8+細(xì)胞的凋亡小體,凋亡小體在溶酶體中被消化,人類嗜T細(xì)胞病毒,共有兩種型別:

30、 HTLV-I HTLV-II,Human T-cell Lymphotropic Virus,能感染CD+T細(xì)胞導(dǎo)致T細(xì)胞白血病,生物學(xué)特性：,100nm大小球型顆粒,有包膜，表面含有g(shù)p120特異性蛋白與CD4+結(jié)合,核心為+ssRNA，含逆轉(zhuǎn)錄酶,HTLV-I 和 HTLV-II基因組的同源性幾近50%,,,,,,致病性,傳播途徑：性感染、血源性感染、垂直感染,致病機理：感染CD4+T細(xì)胞,所致疾?。篐TLV-I