Rab22a通過調控CD147囊泡循環(huán)促進肺癌細胞的遷移侵襲.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、無論是在發(fā)達國家還是發(fā)展中國家,腫瘤都是導致人類死亡的主要原因。肺癌是最常見的腫瘤之一,每年約有180萬人被診斷出患有肺癌。隨著空氣污染的加重,肺癌在不吸煙人群中的發(fā)病率也越來越高。目前,也有人提出把空氣污染作為肺癌發(fā)生的一個原因?,F(xiàn)在,人們正在努力尋找新的腫瘤標志物以及新的方法,以期能夠有效地治療肺癌。
  囊泡循環(huán)和運輸參與了細胞各方面的行為,與細胞分化、細胞極性的丟失、細胞轉化、細胞侵襲和轉移等密切相關。囊泡運輸過程的失衡可

2、能在腫瘤進展中發(fā)揮重要作用。Rab22a是Ras相關小G蛋白家族的成員之一,同時也具有癌基因的作用。之前文獻報道Rab22a高表達于多種腫瘤中,如肝癌,黑色素瘤等。然而,Rab22a的癌基因機制并沒有報道。有研究顯示,Rab22a在內吞囊泡循環(huán)的多個水平均發(fā)揮重要作用,它被報道可以和早期內體或晚期內體相互作用,但是并不能和溶酶體相互作用。激活形式的Rab22a可以和早期內體抗原的N端相互作用,并為在早期內體上直接募集Rabex-5,激活

3、Rab5提供了結合位點,建立了Rab22-Rabex5-Rab5信號通路能夠促進早期內體的融合。但是Rab22a通過調控囊泡循環(huán)參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的機制尚不明確。
  CD147,或EMMPRIN,是免疫球蛋白超家族的成員,高表達于各種上皮來源腫瘤組織和細胞,并且參與了包括腫瘤細胞生物學行為在內的多個病理生理過程。CD147促進MMPs和細胞因子的分泌在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。CD147能夠調節(jié)細胞增殖、凋亡、腫瘤細胞遷移、侵

4、襲以及細胞分化,特別是在缺氧的條件下,CD147尤為重要。缺氧能夠誘導CD147在癌細胞中的mRNA水平和蛋白水平的表達上調,并且上調的CD147促進腫瘤的糖酵解。在缺氧的條件下,CD147能夠促進腫瘤的生長,抑制腫瘤細胞凋亡,并且使其侵襲能力增強。已有報道CD147是非網(wǎng)格蛋白依賴的內吞(clathrin-independent endocytosis,CIE)蛋白之一,其內化循環(huán)過程受Rab22a及其他分子的調控。但是Rab22a參

5、與調控CD147內化循環(huán)的機制還未闡明,同時CD147內化循環(huán)對腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用也未見報道。
  本研究分三部分:
  第一部分、Rab22a協(xié)同CD147促進肺癌細胞的遷移侵襲。
  我們首先在肺癌細胞系中篩選出Rab22a相對高表達的H1299細胞,干涉Rab22a抑制H1299的侵襲和遷移。對Rab22a和CD147進行雙干涉,發(fā)現(xiàn)H1299的侵襲和遷移能力均弱于單獨干涉組。以上結果表明Rab22a可能協(xié)同CD

6、147促進肺癌細胞的侵襲轉移過程。
  第二部分、Rab22a能夠和CD147相互作用并影響CD147囊泡循環(huán)過程。
  我們通過免疫共沉淀實驗證明Rab22a和CD147存在相互作用。通過免疫熒光和流式細胞術證明干涉Rab22a后細胞膜表面CD147減少,而細胞內CD147增多。CD147循環(huán)實驗直接證明了干涉Rab22a后CD147囊泡循環(huán)減弱。
  第三部分、干涉Rab22a能夠促進CD147時間依賴的泛素-蛋白

7、酶體降解。
  干涉Rab22a后在不同時間點檢測CD147水平,發(fā)現(xiàn)較長時間的干涉(96h)會引起CD147下調。與此同時,CD147泛素化水平增加,而且加入蛋白酶體抑制劑MG132后CD147增多,而干涉Rab22a后,CD147并不與溶酶體發(fā)生共定位。這表明干涉Rab22a抑制了CD147囊泡循環(huán),促進其泛素-蛋白酶體降解。
  綜上所述,我們發(fā)現(xiàn)Rab22a能夠促進肺癌細胞的遷移和侵襲過程。Rab22a能夠和CD14

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