CD147促進(jìn)胰腺癌干細(xì)胞耐藥性的機(jī)制研究.pdf

1、胰腺癌是目前死亡率位居第四的消化系統(tǒng)腫瘤，惡性程度高，預(yù)后極差。胰腺癌化療的一線藥物是吉西他濱，但大部分胰腺癌患者對(duì)吉西他濱存在內(nèi)在性及獲得性耐藥，治療效果不理想，因此胰腺癌耐藥機(jī)制的研究對(duì)于改善胰腺癌的治療現(xiàn)狀具有十分重要的意義。胰腺癌干細(xì)胞具有無(wú)限的自我更新能力和分化潛能，能夠在體內(nèi)外形成新的腫瘤，對(duì)放療和化療具有高度的抵抗性，因此胰腺癌干細(xì)胞的存在，可能導(dǎo)致了胰腺癌化療耐藥現(xiàn)象的產(chǎn)生。前期研究結(jié)果表明，CD147能夠調(diào)節(jié)胰腺癌細(xì)胞

2、對(duì)吉西他濱和順鉑的藥物敏感性，還可以上調(diào)胰腺癌干細(xì)胞的比例和體內(nèi)外的成瘤能力。因此，CD147可能通過影響胰腺癌干細(xì)胞進(jìn)而促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的耐藥性。
　　第一部分實(shí)驗(yàn)，研究結(jié)果表明，吉西他濱處理胰腺癌細(xì)胞后，ALDH+胰腺癌干細(xì)胞比例、CD44+CD133+胰腺癌干細(xì)胞比例、CD44+CD24+細(xì)胞和CD44+ESA+細(xì)胞比例都明顯升高。使用較高濃度的吉西他濱連續(xù)處理胰腺癌細(xì)胞，篩選出胰腺癌細(xì)胞中的內(nèi)在耐藥細(xì)胞，內(nèi)在耐藥細(xì)胞中CD4

3、4+CD133+胰腺癌干細(xì)胞的比例較親本非耐藥細(xì)胞明顯升高，表明胰腺癌干細(xì)胞在胰腺癌耐藥性中發(fā)揮重要作用。此外，吉西他濱處理胰腺癌細(xì)胞后，胰腺癌細(xì)胞中線粒體的含量和活性氧的含量均明顯升高，提示胰腺癌細(xì)胞線粒體的功能增強(qiáng)。與活性氧含量較高的胰腺癌細(xì)胞相比，活性氧含量較低的胰腺癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱較不敏感，因此胰腺癌細(xì)胞能否清除細(xì)胞中過量的活性氧，可能是胰腺癌細(xì)胞耐藥的關(guān)鍵；活性氧含量較低的癌干細(xì)胞亞群可能導(dǎo)致了胰腺癌細(xì)胞的化療耐藥。
　

4、　第二部分實(shí)驗(yàn)，研究結(jié)果表明，吉西他濱處理胰腺癌細(xì)胞后，CD147表達(dá)顯著升高；同時(shí)，在胰腺癌內(nèi)在耐藥細(xì)胞中，CD147表達(dá)同樣顯著升高。與CD147低表達(dá)胰腺癌細(xì)胞相比，CD147高表達(dá)胰腺癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱敏感性下降，表明CD147能夠促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱的耐藥性。此外，細(xì)胞表面CD147表達(dá)與胰腺癌干細(xì)胞比例正相關(guān)，提示CD147分子在胰腺癌干細(xì)胞介導(dǎo)的耐藥性中發(fā)揮重要作用。上述結(jié)果表明，CD147分子在胰腺癌細(xì)胞的內(nèi)在耐藥中發(fā)

5、揮重要作用。在穩(wěn)定干涉和誘導(dǎo)干涉CD147表達(dá)的胰腺癌細(xì)胞中，CD147表達(dá)水平的下降顯著抑制了胰腺癌細(xì)胞的成瘤能力和體內(nèi)胰腺癌細(xì)胞移植瘤的生長(zhǎng)。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明， CD147分子表達(dá)于胰腺癌細(xì)胞線粒體中；干涉CD147分子后，胰腺癌細(xì)胞線粒體中CD147表達(dá)下降，體內(nèi)胰腺癌細(xì)胞移植瘤細(xì)胞中線粒體顯著含量下降。這些結(jié)果表明，CD147分子可能通過上調(diào)胰腺癌細(xì)胞線粒體的數(shù)量與功能，調(diào)節(jié)胰腺癌干細(xì)胞對(duì)吉西他濱的藥物敏感性。
　　綜