簡介：分類號分類號R73991R73991密級密級公開公開單位代碼單位代碼1076010760學(xué)號學(xué)號107602104947107602104947新疆醫(yī)科大學(xué)XINJIANGMEDICALUNIVERSITY碩士學(xué)位論文碩士學(xué)位論文THESISOFMASTERDEGREE臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)位臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)位（學(xué)歷教育）（學(xué)歷教育）論文題目論文題目頭頸部鱗癌頭頸部鱗癌HPVHPV感染與感染與P16P16、EGFREGFR表達(dá)的關(guān)系及預(yù)后表達(dá)的關(guān)系及預(yù)后關(guān)系的研究關(guān)系的研究研究生研究生馬玲玲馬玲玲指導(dǎo)教師指導(dǎo)教師王若崢王若崢教授教授學(xué)科學(xué)科專業(yè)名稱專業(yè)名稱腫瘤學(xué)腫瘤學(xué)研究方向研究方向HPVHPV相關(guān)的相關(guān)的頭頸部鱗癌頭頸部鱗癌研究起止時(shí)間研究起止時(shí)間20122012年1月至月至20132013年1月所在學(xué)院所在學(xué)院第三臨床醫(yī)學(xué)院第三臨床醫(yī)學(xué)院202013年03月THERELATIONSHIPBETWEENTHEHUMANPAPILLOMAVIRUSINFECTIONINHEADNECKSQUAMOUSCELLCARCINOMATHEEXPRESSIONOFP16EGFRTHEIRCLINICALSIGNIFICANCEＡDISSERTATIONSUBMITTEDTOXINJIANGMEDICALUNIVERSITYINPARTIALFULLFILLMENTOFTHEREQUIREMENTSFTHEDEGREEOFMASTEROFMEDICINEBYMALINGLINGONCOLOGYDISSERTATIONSUPERVISWANGRUOZHENGPROFESSMARCH2013

簡介：博士學(xué)位論文膠原受體膠原受體DDR2在頭頸部鱗癌中的作用研究在頭頸部鱗癌中的作用研究徐金科培養(yǎng)類別全日制學(xué)位類型學(xué)術(shù)學(xué)位一級學(xué)科專業(yè)類口腔醫(yī)學(xué)二級學(xué)科專業(yè)口腔臨床醫(yī)學(xué)研究方向腫瘤分子靶向治療指導(dǎo)教師劉彥普教授（主任醫(yī)師）培養(yǎng)單位口腔醫(yī)院頜面外科二O一三年五月第四軍醫(yī)大學(xué)THEFOURTHMILITARYMEDICALUNIVERSITY分類號R73985UDC616006密級公開第四軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文目錄縮略語表縮略語表1中文摘要中文摘要3英文摘要英文摘要6前言10文獻(xiàn)回顧文獻(xiàn)回顧11正文27第一部分第一部分DDR2在頭頸部鱗癌組織與細(xì)胞中的表達(dá)與定位在頭頸部鱗癌組織與細(xì)胞中的表達(dá)與定位271材料實(shí)驗(yàn)材料和主要儀器材料實(shí)驗(yàn)材料和主要儀器282實(shí)驗(yàn)方法實(shí)驗(yàn)方法333實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果394討論討論45第二部分第二部分過表達(dá)及干涉過表達(dá)及干涉DDR2對人頭頸部鱗癌細(xì)胞系生物學(xué)功能的作用研究對人頭頸部鱗癌細(xì)胞系生物學(xué)功能的作用研究471實(shí)驗(yàn)材料和主要儀器實(shí)驗(yàn)材料和主要儀器472實(shí)驗(yàn)方法實(shí)驗(yàn)方法493實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果564討論討論65第三部分第三部分過表達(dá)過表達(dá)DDR2在低氧誘導(dǎo)人頭頸部鱗癌細(xì)胞發(fā)生在低氧誘導(dǎo)人頭頸部鱗癌細(xì)胞發(fā)生EMT時(shí)的作用研究時(shí)的作用研究671實(shí)驗(yàn)材料和主要儀器實(shí)驗(yàn)材料和主要儀器672實(shí)驗(yàn)方法實(shí)驗(yàn)方法693實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果724討論討論75第四部分第四部分過表達(dá)過表達(dá)DDR2對頭頸部鱗癌細(xì)胞系在裸鼠體內(nèi)成瘤、對頭頸部鱗癌細(xì)胞系在裸鼠體內(nèi)成瘤、增殖增殖及尾靜脈注射肺部轉(zhuǎn)移的作用及尾靜脈注射肺部轉(zhuǎn)移的作用研究研究771實(shí)驗(yàn)材料和主要儀器實(shí)驗(yàn)材料和主要儀器772實(shí)驗(yàn)方法實(shí)驗(yàn)方法783實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果804討論討論83小結(jié)84參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)85附錄102個(gè)人簡歷和研究成果個(gè)人簡歷和研究成果103致謝104

簡介：河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)位論文使用授權(quán)及知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸屬承諾本學(xué)位論文在導(dǎo)師或指導(dǎo)小組的指導(dǎo)下，由本人獨(dú)立完成。本學(xué)位論文研究所獲得的研究成果，其知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸河北醫(yī)科大學(xué)所有。河北醫(yī)科大學(xué)有權(quán)對本學(xué)位論文進(jìn)行交流、公開和使用。凡發(fā)表與學(xué)位論文主要內(nèi)容相關(guān)的論文，第一署名為單位河北醫(yī)科大學(xué)，試驗(yàn)材料、原始數(shù)據(jù)、申報(bào)的專利等知識(shí)產(chǎn)權(quán)均歸河北醫(yī)科大學(xué)所有。否則，承擔(dān)相應(yīng)法律責(zé)任。__．{研究生簽名黼導(dǎo)師簽章別卅．灰二磷學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)蓋章年，．凋’日。O，一，蘆”河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)位論文獨(dú)創(chuàng)性聲明本論文是在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特別加以標(biāo)注和致謝等內(nèi)容外，文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫的研究成果，指導(dǎo)教師對此進(jìn)行了審定。本論文由本人獨(dú)立撰寫，文責(zé)自負(fù)。研究生簽名黼導(dǎo)師簽章孑玎鄉(xiāng)棱年月日／中文摘要螺旋斷層放射治療頭頸部腫瘤患者的實(shí)際受照射劑量研究摘要目的通過比較頭頸部腫瘤患者應(yīng)用螺旋斷層放療過程中靶區(qū)和各危及器官的實(shí)際受照射劑量與計(jì)劃的區(qū)別，找出其劑量變化規(guī)律。方法選取2012年8月至2012年12月在北京軍區(qū)總醫(yī)院放療科進(jìn)行TOMOTHERPAY根治性放療的頭頸部腫瘤患者12例，其中男性11例，女性1例，鼻咽癌8例，扁桃體癌2例，喉癌1例，舌根癌1例，全部患者均經(jīng)病理證實(shí)?；颊邿崴苣す潭ê笥谀MCT下定位，將定位圖像傳至PINNACLE9．2系統(tǒng)勾畫GTV、CTVL、CTV2、PTV以及危及器官。勾畫的靶區(qū)、危及器官及定位CT圖像傳至TOMOTHERAPY治療計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行計(jì)劃設(shè)計(jì)。計(jì)劃完成并驗(yàn)證通過后開始放療，治療前和治療中每周的第一天測量體重。每次治療前均進(jìn)行兆伏級CTMVCT掃描，掃描得到的MVCT重建后與定位的千伏級CT1VCT圖像進(jìn)行自動(dòng)和手動(dòng)配準(zhǔn)，以校正擺位誤差。選取定位時(shí)的KVCT圖像及治療開始后第二周起的每周第一天的MVCT圖像，在MVCT圖像上重新計(jì)算劑量分布，得到當(dāng)次患者治療的實(shí)際受照射劑量。將每個(gè)單次的劑量分布和對應(yīng)的CT圖像輸出到商業(yè)軟件MIM5．5中，再對CT圖像進(jìn)行形變配準(zhǔn)，然后將各單次劑量疊加，得到總實(shí)際受照射劑量。在治療最后L周第1天的MVCT圖像上，參考初始計(jì)劃的靶區(qū)，以相同的原則重新勾畫靶區(qū)和危及器官。最后1周第1天的MVCT及靶區(qū)、實(shí)際受照射總劑量所組成的計(jì)劃稱為PLAN2，初始計(jì)劃稱為PLANL，在DVH上比較PLANL和PLAN2靶區(qū)、危及器官劑量分布情況。采用SPSSL3．0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。結(jié)果L治療過程中的體重變化所有患者在放療后體重均發(fā)生了不同程度的下降，由治療前的63．717．50KG下降為治療后的58．986．42KG，平均下降7．29％P0．00。2治療過程中的靶區(qū)劑量變化PLANL和PLAN2相比，PLAN2中GTV

簡介：甚塑疊墨性墨魚盍疸Z倒塑道及塞趑復(fù)翌論文作指導(dǎo)教師簽名舜盞益一論文評閱人1評閱人2評閱人3評閱人4評閱人5答辯委員會(huì)主席委員1委員2委員3委員4委員5簽壺適』主任匡埡』浙江主醫(yī)藥太堂陳至』主任醫(yī)』巫』浙江太堂醫(yī)堂院芒垂烈』主廷醫(yī)巫』浙、江太堂醫(yī)堂瞳浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文致謝致謝首先我要衷心感謝我的研究生導(dǎo)師平飛云教授，感謝平老師在這兩年半的實(shí)習(xí)生活中，在學(xué)習(xí)、生活和工作上給我的細(xì)心指導(dǎo)和無私幫助。她淵博的知識(shí)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)墓ぷ鲬B(tài)度、精益求精的精神、積極樂觀的生活方式使我各方面都獲益匪淺。跟隨平老師學(xué)習(xí)是我一生的榮幸，平老師的教誨是我將來做人，更是作為一名醫(yī)生的終身都受用的寶貴財(cái)富。衷心感謝浙江大學(xué)附屬第二醫(yī)院口腔頜面外科陳關(guān)福老師、陳軍老師、黃劍奇老師、嚴(yán)君烈老師、嚴(yán)奉國老師、劉雁鳴老師、季正文老師、何地老師、單一旦老師等全體老師對我的諄諄教導(dǎo)及在我遇到困難挫折時(shí)給我的無私幫助。特別感謝嚴(yán)奉國老師、嚴(yán)君烈老師、單一旦老師在學(xué)習(xí)工作上的指導(dǎo)幫助，是你們手把手教會(huì)我問病史、寫病歷以及各種操作，引導(dǎo)我入門，使我不斷進(jìn)步。同時(shí)也感謝葉鳳國老師、邵麗紅老師等全體護(hù)士的教導(dǎo)幫助。衷心感謝口腔內(nèi)科的朱仲禮老師、何虹老師、趙丹萍老師、吳燕珉老師，口腔矯形科鄭建敏老師、陳樂鹿老師以及口腔放射科吳蓓老師在我臨床實(shí)踐期間對我的細(xì)心指導(dǎo)及照顧。衷心感謝呂炯師兄、何龍師兄、蔡卓鶯師姐、褚涵文師兄、黃維佳師姐、王瓊師妹等師兄師姐師妹以及各位輪轉(zhuǎn)、進(jìn)修的同事對我的支持、幫助及關(guān)心。衷心感謝我的家人對我的支持和理解，你們是我克服困難、不斷進(jìn)取的動(dòng)力。再次向所有關(guān)心和幫助過我的老師和朋友致以最誠摯的謝意

簡介：目的頭頸部腫瘤HEADNECKCANCER，HNC是人類最常見的腫瘤類型之一，位居惡性腫瘤發(fā)病的第六位，包括耳鼻喉科腫瘤、口腔頜面部腫瘤以及頸部腫瘤三大部分。耳鼻喉科腫瘤主要有鼻咽癌、鼻竇腫瘤、鼻腔和喉癌等。口腔頜面部腫瘤主要有頰粘膜癌、唇癌、舌癌、口底癌和齒齦癌等。頸部腫瘤主要包括甲狀腺癌和原發(fā)灶不明的頸部轉(zhuǎn)移癌。頭頸部腫瘤常存在抑癌基因的失活，探索癌基因及抑癌基因在頭頸部腫瘤發(fā)生機(jī)制中的作用，已經(jīng)成為當(dāng)今腫瘤基礎(chǔ)研究中的熱點(diǎn)之一。鼻咽癌NASOPHARYNGEALCARCINOMA，NPC是我國高發(fā)的惡性腫瘤之一，位居頭頸部腫瘤發(fā)病率之首。我國鼻咽癌分布有明顯的地區(qū)差異性，主要分布于我國南方地區(qū)（廣東、廣西、湖南和江西）。在世界范圍內(nèi)，東南亞國家（馬來西亞、新加坡、印度尼西亞和泰國）也是高發(fā)區(qū)。研究還發(fā)現(xiàn)祖籍是我國鼻咽癌高發(fā)地域的居民僑居國外，其后裔仍有較高的鼻咽癌發(fā)病率。顯然，鼻咽癌存在易感人群。口腔腫瘤除與飲酒、吸煙、病毒感染和飲食習(xí)慣有關(guān)以外，其發(fā)病也存在個(gè)體差異。隨著2000年6月人類基因組草圖的繪制完成，基因組解剖學(xué)計(jì)劃以及癌腫基因組解剖學(xué)計(jì)劃隨之啟動(dòng)，旨在解決包括腫瘤在內(nèi)的人類疾病的分子遺傳學(xué)問題，從基因水平揭示個(gè)體對疾病易感性差異的原因。經(jīng)過多年的研究發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌主要是第1、3、11、12和17號染色體發(fā)生變化，另外已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多個(gè)染色體雜合性缺失區(qū)（1P、9P、9Q、11Q、13Q、14Q和16Q）與鼻咽癌的發(fā)生有關(guān)?？谇荒[瘤與多種癌基因（RAS、PRAD1、SIS、FES、SEA和CERBB等）及抑癌基因（P53、DOC1、CDKN2MTS1和RB等）有關(guān)。頸部腫瘤與DNA雙鏈斷裂修復(fù)基因有關(guān)。目前的研究結(jié)果提示在頭頸部腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中存在著多個(gè)腫瘤抑癌基因及癌基因的變異。除了考慮分子遺傳方面的因素外，鼻咽癌患者的血清中還存在抗EB病毒EPSTEINBARRVIRUS，EBV抗體，而且抗體的數(shù)量與鼻咽癌的病情進(jìn)展呈正相關(guān)關(guān)系另外在鼻咽癌組織標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)存在大量EB病毒，而EB病毒有明顯的致腫瘤作用。除了與遺傳變異有關(guān)外，鼻咽癌與以下的環(huán)境致癌因素有關(guān)喜食咸魚（咸魚中含有較多的亞硝胺化合物，亞硝胺已被證明是嚴(yán)重的致癌物）、接觸芳香族多環(huán)烴、居住地環(huán)境高微量元素鎳等等。單核苷酸多態(tài)性SINGLENUCLEOTIDEPOLYMPHISMS，SNPS是指基因組DNA序列中由于單個(gè)核苷酸A、G、C、T轉(zhuǎn)換、顛換、插入和缺失等而引起的多態(tài)性，即個(gè)體基因組內(nèi)特定核苷酸位置上的單個(gè)堿基發(fā)生突變（包括單個(gè)堿基的轉(zhuǎn)換、顛換、插入或缺失等）。由于基因突變在基因組中很普遍，嚴(yán)格來說，只有當(dāng)?shù)任换虻念l率大于或等于1％時(shí)才能稱得上是單核苷酸多態(tài)性。據(jù)統(tǒng)計(jì)，人類基因組中每1000個(gè)核苷酸就有一個(gè)單核苷酸多態(tài)性，人類30億堿基中共有300萬以上的單核苷酸多態(tài)性。單核苷酸多態(tài)性遍布于整個(gè)人類基因組中，按照SNPS在基因中的位置不同，SNPS可分為三類基因編碼區(qū)SNPSCODINGREGIONSNPS，CSNPS、基因周邊SNPSPERIGENICSNPS，PSNPS以及基因間SNPSINTERGENICSNPS，ISNPS。大多數(shù)SNPS位于基因組的非編碼區(qū)，其中位于基因啟動(dòng)子中的SNP，可能導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄活性的升高或降低，進(jìn)而造成編碼蛋白的表達(dá)量升高或降低，影響其生物學(xué)功能，導(dǎo)致個(gè)體對特定環(huán)境或病因的敏感性有些位于蛋白質(zhì)編碼區(qū)的SNPS可能影響翻譯后的功能基因的氨基酸序列，從而影響蛋白質(zhì)的功能，導(dǎo)致對特定環(huán)境或病因的敏感性，但是部分位于基因組編碼區(qū)的SNPS導(dǎo)致編碼序列的改變并不影響翻譯后表達(dá)的氨基酸序列，這種SNPS對個(gè)體的表型無明顯影響。另一種基因多態(tài)性的分類包括兩類，即DNA位點(diǎn)多態(tài)性SITEPOLYMPHISM和長度多態(tài)性LENGTHPOLYMPHISM。位點(diǎn)多態(tài)性是由于等位基因之間在特定的位點(diǎn)上DNA序列存在差異，也就是基因組中散在的堿基的不同，包括點(diǎn)突變（轉(zhuǎn)換和顛換），單個(gè)堿基的置換、缺失和插入長度多態(tài)性其中一類為可變數(shù)目的重復(fù)序列VARIABLENUMBEROFTEMREPEATS，VNTRS，它是由相同的重復(fù)順序重復(fù)次數(shù)不同所致，它決定了小衛(wèi)星MINISATELLITEDNA長度的多態(tài)性。小衛(wèi)星是由1565BP的基本單位而成，重復(fù)次數(shù)在人群中是高度變異的。另一類長度多態(tài)性是由于基因的某一片段的缺失或插入所致，如微衛(wèi)星MICROSATELLITEDNA，它們是由重復(fù)序列構(gòu)成，基本序列只有18BP，如TAN及CGGN等，通常重復(fù)1060次。長度多態(tài)性是按照孟德爾方式遺傳的，它們在基因定位、DNA指紋分析，遺傳病的分析和診斷中被廣泛地應(yīng)用。基因多態(tài)的生物學(xué)作用包括1、遺傳密碼的改變錯(cuò)義突變MISSENSEMUTATION、無義突變NONSENSEMUTATION、同義突變SAMESENSEMUTATION、移碼突變FRAMESHIFTINGMUTATION2、對MRNA剪接的影響如果點(diǎn)突變發(fā)生在內(nèi)含子的剪切位點(diǎn)，可以產(chǎn)生兩種影響一是原有的剪接位點(diǎn)消失，二是產(chǎn)生新的剪切位點(diǎn)。無論是那一種形式，都可以導(dǎo)致MRNA的錯(cuò)誤剪接，產(chǎn)生異常的MRNA，最終產(chǎn)生異常的表達(dá)產(chǎn)物，數(shù)個(gè)堿基的缺失、片段缺失等均有可能造成剪接位點(diǎn)的缺失。3、蛋白質(zhì)肽鏈中的片段缺失無義突變和DNA片段的缺失都可以導(dǎo)致肽鏈中的片段缺失，致使基因編碼的蛋白質(zhì)失去原有的功能。移碼突變不僅翻譯后的肽鏈中氨基酸序列發(fā)生改變，而且也導(dǎo)致肽鏈中的大片段缺失。4、啟動(dòng)子的突變及非轉(zhuǎn)錄區(qū)的突變可以使基因的轉(zhuǎn)錄水平或活性增強(qiáng)或降低。目前關(guān)于疾病易感性與基因多態(tài)性的研究，主要集中在對應(yīng)激蛋白多態(tài)性、癌基因、抑癌基因多態(tài)性、代謝酶基因多態(tài)性和修復(fù)基因多態(tài)性的研究。1應(yīng)激蛋白基因多態(tài)性從原核生物的細(xì)菌到真核生物的人類，當(dāng)接觸高溫或其他應(yīng)激因素時(shí)，可以合成一組被稱為熱休克蛋白HEATSHOCKPROTEINS，HSPS的蛋白質(zhì)。HSPS的多態(tài)性與疾病或機(jī)體遭受應(yīng)激的易感性或耐受性有關(guān)。2癌基因、抑癌基因多態(tài)性RAS基因家族與人類腫瘤相關(guān)的特征性基因有三種，即HRAS，KRAS，NRAS。在人類部分腫瘤中，只要3個(gè)RAS基因中有一個(gè)基因發(fā)生點(diǎn)突變，就會(huì)引起突變位點(diǎn)上的基因發(fā)生改變，這些位點(diǎn)的突變使RAS基因激活，導(dǎo)致P21蛋白的過度生成，持續(xù)不斷地將信號傳入細(xì)胞，造成細(xì)胞的轉(zhuǎn)化或惡變。3代謝酶基因多態(tài)性目前研究較多的是細(xì)胞色素P450，參與人體代謝的主要為CYP1至CYP3家族以及CYP4家族部分成員的基因產(chǎn)物。外源化學(xué)物通過呼吸道、消化道、皮膚等途徑進(jìn)入機(jī)體，在大多數(shù)情況下，先經(jīng)由細(xì)胞色素P450酶催化的I相反應(yīng)活化后，由前致癌物轉(zhuǎn)化為致癌物，與生物大分子發(fā)生加合，造成基因損傷，啟動(dòng)化學(xué)致癌過程。4修復(fù)基因多態(tài)性在外來有害因素作用下會(huì)導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞內(nèi)DNA出現(xiàn)堿基錯(cuò)配、插入、缺失等結(jié)構(gòu)改變，而人體內(nèi)的基因修復(fù)酶可通過不同機(jī)制幫助機(jī)體修復(fù)這些錯(cuò)誤，保護(hù)人體健康，相反如果修復(fù)基因出現(xiàn)突變以致修復(fù)酶的功能缺陷可與某些疾病的發(fā)生有關(guān)。因此，檢測不同基因位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性，并且研究其與多種腫瘤疾病發(fā)病機(jī)制以及疾病易感性關(guān)系，已成為當(dāng)前生命科學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。腫瘤抑癌基因P53位于人類第17號染色體短臂上17P131，基因全長約20KB，編碼一種分子質(zhì)量為53KDA的蛋白質(zhì)，即（基因調(diào)節(jié)蛋白P53蛋白）。野生型P53蛋白可以作為細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白，抑制細(xì)胞的過度增殖，具有抗腫瘤細(xì)胞增殖的功能，監(jiān)視損傷和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。一旦P53基因發(fā)生突變，P53蛋白失活，細(xì)胞分裂失去節(jié)制，發(fā)生癌變。人類MDM2MURINEDOUBLEMINUTE2，鼠雙微體2基因定位于染色體12Q1314，正常情況下，在人體許多器官都有MDM2MRNA的表達(dá)，以骨胳肌最高。MDM2在哺乳動(dòng)物中廣泛的表達(dá)，說明它在細(xì)胞的基本生理過程中有一定作用，對MDM2癌基因產(chǎn)物分析表明其在控制細(xì)胞生長上有一定作用。它通過多種途徑對P53起負(fù)性調(diào)控作用，因此MDM2被認(rèn)為是近年來發(fā)現(xiàn)的原癌基因。MDM2有2個(gè)啟動(dòng)子，P1在編碼基因的上游，P2在第一個(gè)內(nèi)含子中，由P53通過其附近的兩個(gè)P53結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行控制。MDM2編碼蛋白由491個(gè)氨基酸組成，分4個(gè)功能區(qū)1區(qū)，N端約10個(gè)氨基酸殘基，是與P53結(jié)合的部位，也可能直接結(jié)合到細(xì)胞基因啟動(dòng)子上激活基因。該區(qū)還有核定位序列NLS和核輸出信號NES2區(qū)，為高度酸性區(qū)域，可與核糖體蛋白L5，L11及5SRNA結(jié)合3區(qū)，含有一個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)，能結(jié)合到基因并激活基因，使細(xì)胞由G1期進(jìn)人S期4區(qū)，有一個(gè)環(huán)指結(jié)構(gòu)，可介導(dǎo)蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)的相互作用，也能與DNA或RNA起作用，參與細(xì)胞調(diào)控，促進(jìn)細(xì)胞增殖。研究表明MDM2蛋白可直接與P53結(jié)合抑制其活性，并導(dǎo)致P53通過泛素系統(tǒng)降解。在多種腫瘤中存在由于MDM2的異常擴(kuò)增或蛋白表達(dá)水平的增強(qiáng)而導(dǎo)致P53功能失活的現(xiàn)象。在人群中，MDM2基因啟動(dòng)子區(qū)域中存在一個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)SNP309，即位點(diǎn)TG突變，它作為一種功能性多態(tài)，能加強(qiáng)轉(zhuǎn)錄因子家族中SP1與MDM2DNA的結(jié)合能力，從而使MDM2的轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)，導(dǎo)致MDM2蛋白表達(dá)增加，進(jìn)而抑制了P53在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和防止腫瘤發(fā)生過程中的作用。已經(jīng)證實(shí)MDM2SNP309G等位基因與多種人類惡性腫瘤相關(guān)，如肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等。人類MDM4（MURINEDOUBLEMINUTE4，鼠雙微體4）基因定位于染色體LQ32。MDM4與MDM2二者蛋白結(jié)構(gòu)相似，其編碼蛋白由490個(gè)氨基酸序列組成，含有三個(gè)進(jìn)化保守的結(jié)構(gòu)域1區(qū)與P53N端連接的N端結(jié)構(gòu)域2區(qū)一個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)域3區(qū)C端的RING結(jié)構(gòu)域。MDM4與MDM2功能并不完全相同，MDM2是P53的E3連接酶，MDM2的RING結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)P53的泛素化從而降低P53的穩(wěn)定性，而MDM4沒有泛素酶活性，不介導(dǎo)P53的降解。MDM4主要通過與P53的轉(zhuǎn)錄活性區(qū)結(jié)合，抑制P53對其下游基因的轉(zhuǎn)錄活性。MDM2與MDM4通過不同機(jī)制協(xié)同對P53產(chǎn)生抑制作用。對MDM4在腫瘤發(fā)生過程中的作用，最初的研究認(rèn)為MDM4與MDM2結(jié)構(gòu)和功能類似，也是一個(gè)重要的P53抑制因子。對敲除MDM4基因的小鼠研究結(jié)果證實(shí)單純敲除MDM4基因可導(dǎo)致小鼠胚胎期死亡，但同時(shí)敲除野生型P53和MDM4基因，小鼠則可以正常發(fā)育，推測可能是由于敲除MDM4基因解除了MDM4對P53的抑制作用，P53活性得以釋放，導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)胚胎期死亡。但是隨后的研究表明線粒體上的MDM4通過與BCL2結(jié)合，促進(jìn)線粒體膜上的P53磷酸化，可促進(jìn)細(xì)胞色素C的釋放，進(jìn)而促進(jìn)線粒體內(nèi)源性凋亡通路。因此MDM4對P53存在調(diào)控作用，但是這種調(diào)控可能具有雙重性，MDM4在腫瘤細(xì)胞中的作用存在不同的調(diào)控通路。MDM4不僅僅是一個(gè)重要的抑癌基因，功能調(diào)控復(fù)雜。已經(jīng)在多種腫瘤組織中檢測到MDM4的表達(dá)。關(guān)于MDM4基因多態(tài)性的研究，目前主要集中在位于RS1563828CT這一位點(diǎn)，該多態(tài)位點(diǎn)位于MDM4基因10號內(nèi)含子區(qū)域，該位點(diǎn)處發(fā)生的堿基轉(zhuǎn)換基因突變可能與多種腫瘤的發(fā)生有關(guān)。目前，已有關(guān)于MDM2SNP309G與頭頸部腫瘤患病風(fēng)險(xiǎn)的研究報(bào)道，而到目前為止，對于MDM2SNP309多態(tài)性與頭頸部腫瘤（特別是鼻咽癌）發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)尚無確切的定論，由于不同的研究采用了不同的評價(jià)方法、不同地區(qū)的人群和報(bào)道了不一致的結(jié)果。而循證醫(yī)學(xué)分析可對不同的研究進(jìn)行合并和定量化分析，因此我們對相關(guān)的文獻(xiàn)做了一個(gè)總體的META分析，以期獲得一個(gè)穩(wěn)定可信的關(guān)于MDM2SNP309多態(tài)性與頭頸部腫瘤（特別是鼻咽癌）患病風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)果?；贛DM2與頭頸部腫瘤特別是鼻咽癌易感性的關(guān)系，考慮到MDM4與MDM2在結(jié)構(gòu)和功能方面大量的相關(guān)性，參考目前研究現(xiàn)狀，尚無對于MDM4RS1563828與鼻咽癌易感性的關(guān)系研究，本文擬對MDM4RS1563828多態(tài)性基因型與鼻咽癌發(fā)病的關(guān)系進(jìn)行研究。為今后鼻咽癌的發(fā)病機(jī)制及臨床新藥研發(fā)提供理論和實(shí)踐支持。方法⑴通過檢索找出比較頭頸部腫瘤患者與健康人群MDM2SNP309多態(tài)性相關(guān)性的文獻(xiàn)。采用的數(shù)據(jù)庫為PUBMED和SCIENCEDIRECT。在數(shù)據(jù)庫中檢索截止2011年4月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索不做特殊限定。根據(jù)預(yù)先制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選符合要求的文獻(xiàn)納入分析。文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)由兩位作者獨(dú)立提取，在所有細(xì)節(jié)上應(yīng)達(dá)成一致。我們提取文獻(xiàn)的以下信息第一作者、發(fā)表時(shí)間、國家、樣本的來源、研究設(shè)計(jì)和樣本人數(shù)。校正的比值比ODDSRATIO，和95％可信區(qū)間CONFIDENCEINTERVAL，CI也提取用于本META分析。用校正的值來評價(jià)MDM2SNP309多態(tài)性與頭頸部腫瘤（特別是鼻咽癌）事件發(fā)生的關(guān)系，根據(jù)異質(zhì)性差異，選用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型作本META分析。如果合并的總存在異質(zhì)性，以下方法將用來探討異質(zhì)性的來源1亞組分析2敏感性分析排除引起偏倚的研究如果異質(zhì)性仍存在，則用隨機(jī)效應(yīng)模型。異質(zhì)性用I1來表示各個(gè)研究結(jié)果合并的合理性，PH＜010表明合并結(jié)果有異質(zhì)性。用EGGERS檢驗(yàn)來評價(jià)結(jié)果的發(fā)表偏倚P＜005表明有發(fā)表偏倚，而P＞005則表明不存在發(fā)表偏倚。所有的統(tǒng)計(jì)分析均用REVIEWMANAGER42和STATAVERSION100來實(shí)現(xiàn)。⑵收集2008年9月2010年12月，就診于南方醫(yī)院的鼻咽癌患者外周靜脈血標(biāo)本5ML，及南方醫(yī)院健康查體中心同一時(shí)期健康人群外周靜脈血標(biāo)本5ML。運(yùn)用外周靜脈血液全基因組DNA提取試劑盒（天根生物公司），提取外周靜脈血液標(biāo)本全基因組DNA。運(yùn)用PRIMER50設(shè)計(jì)RS1563838基因位點(diǎn)PCR引物。運(yùn)用PCR技術(shù)擴(kuò)增目的片段，純化目的基因片段，目的基因片段基因測序（上海英俊基因組研究中心完成）。對標(biāo)本RS1563828位點(diǎn)相應(yīng)的堿基類型進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。采用SPSS130統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料用百分比表示。各基因型和等位基因頻率在病例組和對照組間的分布差異比較以及HARDYWEINBERG遺傳平衡定律的吻合度檢驗(yàn)采用卡方檢驗(yàn)，兩組間的流行病學(xué)資料比較采用T檢驗(yàn)，應(yīng)用非條件LOGISTIC回歸分析計(jì)算相對危險(xiǎn)度。所有統(tǒng)計(jì)采用雙側(cè)概率檢驗(yàn)，以P＜005為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果①納入本研究中，9項(xiàng)研究中，對照組中MDM2SNP309各種基因型的分布頻率為TT28％、TG49％和GG23％，病例組中MDM2SNP309三種基因型的分布頻率為TT23％、TG48％和GG29％。②病例組和對照組之間，TT基因型相對于GG基因型的合并值為07995％CI057110，P0157，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義TG基因型相對于GG基因型的合并值為08295％CI067099，P0041，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。GGTG比TT（顯性模型）的合并值為11095％CI088139，P0401，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義GG比TTTG（隱性模型）的合并值為12495％CI098157，P0068，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。③在亞洲人和歐洲人各亞組中，病例組和對照組之間，各種MDM2SNP309位點(diǎn)基因型間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異亞洲人組中，TT基因型相對于GG基因型的合并值為07995％CI054115，P0210，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義TG基因型相對于GG基因型的合并值為08295％CI073094，P0098，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。GGTG比TT（顯性模型）的合并值為11695％CI089152，P0266，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義GG比TTTG（隱性模型）的合并值為12195％CI094156，P0138，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義歐洲人組中，TT基因型相對于GG基因型的合并值為08295％C1032215，P0660，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義TG基因型相對于GG基因型的合并值為06695％CI044101，P0297，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。GGTG比TT（顯性模型）的合并值為09295％CI069124，P0597，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義GG比TTTG（隱性模型）的合并值為14095％CI059329，P0446，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。④基于醫(yī)院人群的病例對照研究亞組和基于人群的病例對照研究亞組中MDM2SNP309基因多態(tài)與頭頸部腫瘤患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性分析結(jié)果基于醫(yī)院人群的病例對照研究亞組中，TT基因型相對于GG基因型的合并值為07395％CI060089，P0002，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義TG基因型相對于GG基因型的合并值為08695％CI073103，P0093，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。GGTG比TT（顯性模型）的合并值為，11995％CI101139，P0036，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義GG比TTTG（隱性模型）的合并值為12295％CI104144，P0014，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義基于人群的病例對照研究亞組中，TT基因型相對于GG基因型的合并值為07895％CI034178，P0557，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義TG基因型相對于GG基因型的合并值為07795％CI052115，P0199，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。GGTG比TT（顯性模型）的合并值為10895％CI061192，P0781，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義GG比TTTG（隱性模型）的合并值為13095％CI077221，P0330，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。⑤基于不同腫瘤類型的亞組分析結(jié)果在口腔癌亞組中，TT基因型相對于GG基因型的合并值為10695％CI084134，P0610，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義TG基因型相對于GG基因型的合并值為09595％CI079116，P0634，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。GGTG比TT顯性模型的合并值為09295％CI075111，P0372，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義GG比TTTG（隱性模型）的合并值為10295％CI085122，P0868，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義在鼻咽癌亞組中，TT基因型相對于GG基因型的合并值為04895％CI032073，P＜00001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義TG基因型相對于GG基因型的合并值為06295％CI041093，P0021，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義隱性模型GG基因型相對于TTTG基因型的合并值為17695％CI117265，P0007，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯性模型GGTG基因型相對于TT基因型的合并值為15295％CI129179，P0005，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在其他未注明具體頭頸部腫瘤類型亞組中，TT基因型相對于GG基因型的合并值為11395％CI070181，P0446，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義TG基因型相對于GG基因型的合并值為10395％CI066161，P0886，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。GGTG比TT（顯性模型）的合并值為08795％CI061124，P0449，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義GG比TTTG隱性模型的合并值為09495％CI062142，P0764，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。⑥基于對照組是否符合HWE平衡定律的亞組分析結(jié)果在對照組符合HWE平衡亞組中，病例組和對照組之間，MDM2SNP309各個(gè)基因型間比較，均未表現(xiàn)出明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其中TT基因型相對于GG基因型的合并值為07695％CI050117，P0212，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義其余各基因型間比較包括（TG基因型比GG基因型TT基因型比GGTG基因型TTTG基因型比GG基因型均未表現(xiàn)出明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在對照組不符合HWE平衡定律的亞組中，TT基因型相對于GG基因型的合并值為08995％CI044179，P0744，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義其余各基因型間比較包括（TG基因型比GG基因型TT基因型比GGTG基因型TTTG基因型比GG基因型均未表現(xiàn)出明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。⑦對照組中MDM4RS1563828CC，CT和TT三種基因型的頻率分別為450％，440％和110％，病例組中三種基因型頻率分別為467％，433％和100％。運(yùn)用遺傳平衡檢驗(yàn)，對照組X20005，P0944基因分布符合遺傳平衡定律P＞005。⑧MDM4RS1563828基因多態(tài)與鼻咽癌的易感性研究中病例組和對照組間CC、CT和TT三種基因型的分布無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異X20170，P0918。以CC型為對照，TT型和CC型比較088，95％CI045170，CT型和CC型比較095，95％CI063143。⑨在病例組中MDM4RS1563828三種基因型之間，鼻咽癌患者性別、發(fā)病年齡及病理類型比較患者性別X24672，P0097及病理類型X22482，P0648無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異三種基因型之間，鼻咽癌患者發(fā)病年齡方差分析，F(xiàn)6455，P0002比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。三種基因型之間患者發(fā)病年齡比較發(fā)現(xiàn)TT型和CT（或CC）型組間比較，鼻咽癌發(fā)病年齡TTVSCC，P0001TTVSCT，P0016存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異CC型和CT型組間，鼻咽癌發(fā)病年齡CCVSCT，P0082無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。TT型、CT型和CC型三組鼻咽癌患者平均發(fā)病年齡分別為3938、4554和4819歲。TT型鼻咽癌患者發(fā)病年齡較CC型患者提前839年TT型鼻咽癌患者發(fā)病年齡較CT型患者提前616年。結(jié)論⑴MDM2SNP309基因多態(tài)與頭頸部腫瘤易感性無關(guān)。⑵在鼻咽癌亞組中，MDM2SNP309GG基因型較TT和TG基因型，能顯著增加鼻咽癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。⑶MDM4RS1563828與鼻咽癌發(fā)病未見明顯相關(guān)性。⑷MDM4RS1563828TT型的鼻咽癌患者發(fā)病年齡明顯早于CT和CC型鼻咽癌患者。

簡介：目的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌HEADNECKSQUAMOUSCELLCARCINOMAHNSCC的發(fā)病率在全身腫瘤中居第六位。由于頭頸部重要器官集中淋巴結(jié)豐富故HNSCC的頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移使手術(shù)和放化療的療效受到制約。目前化療已在頭頸腫瘤尤其是發(fā)生頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)展期患者的臨床治療中廣泛應(yīng)用。然而原發(fā)或獲得性耐藥的產(chǎn)生降低了HNSCC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的療效。范可尼貧血FANCONIANEMIAFA通路功能障礙能夠改變腫瘤對DNA交聯(lián)劑的敏感性FANCD2作為FA通路的關(guān)鍵基因可能對腫瘤細(xì)胞生長及化療敏感性的影響起重要作用。本研究擬通過應(yīng)用SHRNA干擾獲得的FANCD2沉默效應(yīng)穩(wěn)定的HNSCC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移HSC4細(xì)胞系研究FANCD2對HNSCC生長活性的可能作用并探討沉默F(xiàn)ANCD2表達(dá)對HNSCC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移細(xì)胞化療敏感性的影響及相關(guān)機(jī)制。方法利用前期實(shí)驗(yàn)成功獲得的FANCD2SHRNA沉默的HNSCC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移HSC4細(xì)胞系將實(shí)驗(yàn)細(xì)胞分為空白對照組HSC4未經(jīng)任何處理的野生型HSC4細(xì)胞陰性對照組FANCD2SHRNAC含F(xiàn)ANCD2無效干擾序列的HSC4細(xì)胞和實(shí)驗(yàn)組FANCD2SHRNA前期實(shí)驗(yàn)成功構(gòu)建含F(xiàn)ANCD2有效干擾序列且FANCD2穩(wěn)定沉默的HSC4細(xì)胞三組。經(jīng)細(xì)胞傳代嘌呤霉素篩選免疫印跡法WESTERNBLOT檢測FANCD2基因沉默效應(yīng)計(jì)算沉默效率。細(xì)胞增殖抑制試驗(yàn)CELLCOUNTINGKIT8CCK8法檢測FANCD2SHRNA干擾后HSC4細(xì)胞的生長增殖情況流式細(xì)胞術(shù)ANNEXINVPI染色法測定其凋亡和細(xì)胞周期改變；CCK8法檢測順鉑CISDIAMMINEDICHLOPLATINUMCDDP在不同時(shí)間點(diǎn)及不同濃度作用于HSC4細(xì)胞的抑制率并計(jì)算IC50值流式細(xì)胞術(shù)測定CDDP作用后其凋亡和細(xì)胞周期改變以研究FANCD2SHRNA干擾對HSC4細(xì)胞化療敏感性的影響。通過WESTERNBLOT檢測FANCD2SHRNA干擾后BAX、ERK12、PERK12和INTEGRINΒ1蛋白表達(dá)變化來探討FANCD2與上述蛋白的功能關(guān)系；檢測三組細(xì)胞DNA交聯(lián)劑作用后上述通路蛋白表達(dá)的變化研究FNACD2SHRNA沉默影響化療敏感性的可能機(jī)制。結(jié)果1WESTERNBLOT證實(shí)HNSCC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移HSC4細(xì)胞存在FANCD2蛋白的表達(dá)；前期實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的干擾序列使FANCD2沉默效應(yīng)穩(wěn)定與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義F514179P005沉默效率為86；2CCK8結(jié)果顯示SHRNA沉默F(xiàn)ANCD2表達(dá)能抑制HSC4細(xì)胞增殖且抑制效應(yīng)具有時(shí)間依耐性。不同濃度CDDP作用48小時(shí)三組細(xì)胞抑制率均隨濃度增加而增高各濃度組間F1247992P005和各細(xì)胞組間F118724P005差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且實(shí)驗(yàn)組抑制率增加較對照組明顯；16ΜGMLCDDP作用24、48、72小時(shí)三組細(xì)胞抑制率均隨時(shí)間延長而增高各時(shí)間組間F575013P005和各細(xì)胞組間F37709P005差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且實(shí)驗(yàn)組抑制率增加較對照組明顯；實(shí)驗(yàn)組細(xì)胞CDDP的IC50值16633±1137ΜGML比空白對照組34567±1193ΜGML和陰性對照組30400±0089ΜGML明顯降低F229887P005；3流式細(xì)胞術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)三組細(xì)胞培養(yǎng)72小時(shí)后實(shí)驗(yàn)組HSC4細(xì)胞凋亡率1333較空白對照組169和陰性對照組505明顯增高F403277P005；FANCD2SHRNA干擾后細(xì)胞周期變化為G0G1期比例增加進(jìn)入S期細(xì)胞減少F307896P001。0、2、5ΜGMLCDDP作用48小時(shí)實(shí)驗(yàn)組細(xì)胞凋亡率較空白對照組和陰性對照組增高F0ΜGML137335P005；F2ΜGML581633P005；F5ΜGML289719P005且凋亡率隨藥物濃度的增加而增高；細(xì)胞周期G0G1期比例隨CDDP濃度增加而增高且實(shí)驗(yàn)組G0G1期細(xì)胞比例與空白對照組和陰性對照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義F0ΜGML4178897P005；F2ΜGML33864P005；F5ΜGML27243P005；4WESTERNBLOT結(jié)果顯示SHRNA沉默F(xiàn)ANCD2表達(dá)實(shí)驗(yàn)組BAXF15168P005和ERK12F14888P005蛋白表達(dá)較對照組增強(qiáng)PERK12F35288P005和INTEGRINΒ1F2583P005蛋白表達(dá)降低；2ΜGMLCDDP作用48小時(shí)后實(shí)驗(yàn)組BAXF25218P005和ERK12F30345P005蛋白表達(dá)較對照組增強(qiáng)PERK12F50201P005和INTEGRINΒ1F22227P005蛋白與對照組相比表達(dá)降低。結(jié)論1HNSCC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移HSC4細(xì)胞系中存在FANCD2基因表達(dá)且FANCD2基因SHRNA沉默效應(yīng)在HSC4細(xì)胞中穩(wěn)定存在；2SHRNA干擾沉默F(xiàn)ANCD2表達(dá)能夠抑制HSC4細(xì)胞增殖促進(jìn)其凋亡并導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯提示FACND2可能與HNSCC的生長活性有關(guān)這為下一步研究FANCD2基因功能及相關(guān)機(jī)制奠定了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)；3SHRNA干擾沉默F(xiàn)ANCD2表達(dá)能提高人HNSCC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移HSC4細(xì)胞對DNA交聯(lián)劑CDDP的化療敏感性；4FANCD2基因可能參與BAX誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡相關(guān)通路促進(jìn)HSC4細(xì)胞凋亡；ERK12表達(dá)增強(qiáng)激活了磷酸化途徑聯(lián)合PERK12和INTEGRINΒ1蛋白表達(dá)下調(diào)可能與FANCD2共同作用抑制HSC4細(xì)胞增殖促進(jìn)凋亡并導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯從而實(shí)現(xiàn)化療增敏；5上述研究提示FANCD2基因可能影響HNSCC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移HSC4細(xì)胞的生物學(xué)行為及化療敏感性有望為HNSCC尤其是發(fā)生頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的治療提供新的靶點(diǎn)和思路。

簡介：目的探討青年缺血性腦卒中的相關(guān)危險(xiǎn)因素及中醫(yī)證型的分布特點(diǎn)，并從多個(gè)方向研究各中醫(yī)證型與頭頸部CT血管造影（CTA）之間的關(guān)系，尋求青年缺血性腦卒中臨床及影像學(xué)表現(xiàn)的特點(diǎn)，客觀分析青年缺血性腦卒中的各中醫(yī)證型與頭頸部CT血管造影（CTA）之間的密切相關(guān)性。方法1選擇符合診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)的青年缺血性腦卒中患者和老年患者共計(jì)84例，依次進(jìn)行各相關(guān)危險(xiǎn)因素的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，并對青年缺血性腦卒中組行中醫(yī)證候量表評定，具體分為火熱證、痰證、陰虛陽亢證、血瘀證、風(fēng)證、氣虛證六種分型，并行標(biāo)準(zhǔn)的頭頸部CT血管檢查。2通過統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析研究出青年缺血性腦卒中的臨床特點(diǎn)、各中醫(yī)證型與病變血管部位、支數(shù)、性質(zhì)的相關(guān)聯(lián)系以及其愈后狀況的評定。結(jié)果1對青年缺血性腦卒中組與老年組行NIHSS評分并進(jìn)行T檢驗(yàn)，（P005），而兩組在糖尿病、高脂血癥、飲酒史、吸煙史、血管畸形、夾層動(dòng)脈瘤、腦卒中家族史各危險(xiǎn)因素中，青年組明顯高于老年組，有顯著的差別，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P005，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4青年缺血性腦卒中中醫(yī)證型與頭顱CTA檢查病變部位的關(guān)系，結(jié)果顯示病變部位以大腦中動(dòng)脈最為多見，依次為基底動(dòng)脈、椎動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈、頸總動(dòng)脈，具有顯著的臨床意義P005。7青年缺血性腦卒中組和老年組在神經(jīng)功能恢復(fù)上比較，有顯著的差別（P結(jié)論1青年缺血性腦卒中患者的神經(jīng)損傷程度與年齡呈正相關(guān)，與治愈程度呈負(fù)相關(guān)。2青年缺血性腦卒中發(fā)病與糖尿病、高脂血癥、飲酒史、吸煙史、血管畸形、夾層動(dòng)脈瘤、腦卒中家族史呈正相關(guān)。3火熱證、陰虛陽亢證與青年缺血性腦卒中密切相關(guān)。4青年缺血性腦卒中中醫(yī)證型與CTA檢查所顯示血管病變部位、支數(shù)、性質(zhì)密切相關(guān)。

簡介：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士學(xué)位論文GSTEGFR融合蛋白沖擊樹突狀細(xì)胞治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)觀察姓名蔣驊申請學(xué)位級別博士專業(yè)腫瘤學(xué)指導(dǎo)教師楊蓓蓓20080401浙江大學(xué)博士學(xué)位論文2008GSTEGFR融合蛋白沖擊樹突狀細(xì)胞治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)觀察浙江大學(xué)博士研究生導(dǎo)師中文摘要腫瘤學(xué)蔣驊楊蓓蓓教授研究背景頭頸部鱗狀細(xì)胞癌HEAD柚DNECKSQU鋤0USCEUCARDNOMA，HNSCC是全球人類第六高發(fā)癌，目前主要治療手段是手術(shù)，結(jié)合輔助性放療和化療。雖然近三十年來在手術(shù)方式及放、化療技術(shù)上取得了進(jìn)步，但這些治療手段的進(jìn)步在提高刪SCC患者的5年生存率方面的作用卻非常有限。分子靶向性治療是目前腫瘤治療研究的一大熱點(diǎn)。鑒于在許多人類惡性腫瘤中，如HNSCC、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、和胰腺癌等，均有過度表達(dá)表皮生長因子受體EPIDE徹ALG枷FAICTORRECEPTOR，EGFR的現(xiàn)象，且其表達(dá)水平與患者預(yù)后、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況均有相關(guān)性，因此靶向EGFR的治療被認(rèn)為是一種很有前景的治療手段。其中EGFR的單克隆抗體和小分子酪氨酸激酶抑制劑是研究最為深入的兩種藥物，并已先后用于臨床。但是，臨床試驗(yàn)表明它們的療效比較有限。利用腫瘤抗原沖擊致敏樹突狀細(xì)胞DENDRITICCELL，DC激發(fā)免疫系統(tǒng)針對該抗原的特異性免疫應(yīng)答是目前腫瘤免疫治療研究中的一個(gè)熱點(diǎn)。與EGFR的單克隆抗體及小分子酪氨酸激酶抑制劑通過阻斷EGFR的信號傳導(dǎo)通路來抑制腫瘤細(xì)胞生長不同，由DC疫苗所激活的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞CYTOTOXICL咖PH0CYTE，A【L2

簡介：湖南中醫(yī)藥大學(xué)碩士學(xué)位論文利咽解毒方防治頭頸部惡性腫瘤急性放射性口腔粘膜反應(yīng)的臨床觀察姓名王艷云申請學(xué)位級別碩士專業(yè)中西醫(yī)結(jié)合內(nèi)科臨床指導(dǎo)教師陳孟溪20080601湖南中醫(yī)藥大學(xué)2005級碩士學(xué)位論文ACLINICALSTUDYOFLIYANJIEDUDECOCTIONFORTHEPROPHYLAXISANDTREATMENTOFACUTERADIOTHERAPYINDUCEDORALMUCOSITISOFMALIGNANTTUMOROFPATEPOSTGRADUATEWANGYANYUNTUTORCHENMENGXIHUNANUNIVERSITYOFTRADITIONALCHINESEMEDICINE,CHANGSHACHINA410007ABSTRACTOBJECTIVETOEVALUATETHECLINICALEFFECTOFLIYANJIEDUDECOCTIONFORTHEPROPHYLAXISANDTREATMENTOFACUTERADIOTHERAPYINDUCEDORALMUCOSITISOFMALIGNANTTUMOROFPATEMETHODSATOTALOF60PATIENTSWITHMALIGNANTTUMOROFPATEWERERANDOMLYDIVIDEDINTOTREATMENTGROUPANDCONTROLGROUP,30CASESFOREACHGROUPTHETWOGROUPSWEREGIVENRADICALRADIOTHERAPYTHETREATMENTGROUPWASGIVENLIYANJIEDUDECOCTIONFORBUCCA1THECONTROLGROUPWEREGIVENWESTERNMEDICINEFORMOUTHWASHTHECOURSEOFTOGROUPSWASALLFROMTHEBEGINNINGOFRADIOTHERAPYTOTHEENDOFITRESULTSTHEOCCURRINGTIMEOFRADIOTHERAPYINDUCEDMUCOSITISINTREATMENTGROUPANDCONTROLGROUPWERE2114±210DAND1524±199D,ANDRADIOTHERAPEUTICDOSEWERE3241±514GYAND2676±439GY,WITH

簡介：目的探討頭頸開窗病灶清除植骨術(shù)治療股骨頭缺血性壞死的療效及其應(yīng)用價(jià)值。方法隨訪頭頸開窗病灶清除植骨術(shù)治療后的股骨頭缺血性壞死患者39例42髖，平均隨訪53個(gè)月39～71月。用FICAT分期。用’93北戴河髖關(guān)節(jié)功能評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，評價(jià)手術(shù)前后髖關(guān)節(jié)功能。應(yīng)用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。用SPSS110軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。結(jié)果Ⅰ期有5髖，用KRUSKALWALLIS法秩和檢驗(yàn)。P005可認(rèn)為術(shù)前及術(shù)后1、2、3年的評分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。用NEMENYI法對它們進(jìn)行兩兩之間秩和檢驗(yàn)比較，術(shù)前與術(shù)后，1、2、3年的分別比較，它們的P值均小于005。故可認(rèn)為頭頸開窗病灶清除植骨術(shù)對Ⅰ期股骨頭缺血性壞死的治療，其手術(shù)前后有顯著性差別。術(shù)后1、2、3年的分別比較，它們的P值均大于005。兩兩之間沒有顯著性差別。Ⅱ期有28髖，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，結(jié)論與Ⅰ期的相同。Ⅲ期有9髖，經(jīng)KRUSKALWALLIS法秩和檢驗(yàn)，P＞005，可認(rèn)為術(shù)前及術(shù)后1、2、3年的評分的秩和檢驗(yàn)，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。故認(rèn)為頭頸開窗病灶清除植骨術(shù)對Ⅲ期股骨頭缺血性壞死的治療不能提高髖關(guān)節(jié)的功能評分。結(jié)論頭頸開窗病灶清除植骨術(shù)對FICATⅠ、Ⅱ期的治療有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，能夠提高髖關(guān)節(jié)的功能評分?？裳泳彶∽兊陌l(fā)展，避免過早行全髖置換術(shù)。特別是對青壯年的患者，效果更好。對Ⅲ期無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不能提高髖關(guān)節(jié)的功能評分。作為姑息療法，可緩解髖關(guān)節(jié)疼痛癥狀。早期診斷是治療該病的關(guān)鍵。MRI的敏感性最高，因此對于懷疑是股骨頭缺血性壞死的病人，建議行MRI檢查，以期早期診斷，早期治療。

簡介：分類號分類號R7399R7399密級密級公開公開單位代碼單位代碼1076010760學(xué)號學(xué)號0791107600019607911076000196新疆醫(yī)科大學(xué)XINJIANGMEDICALUNIVERSITY碩士學(xué)位論文碩士學(xué)位論文THESISOFMASTERDEGREE高等學(xué)校教師在職攻讀（學(xué)位教育）高等學(xué)校教師在職攻讀（學(xué)位教育）論文題目論文題目安多霖對頭頸腫瘤放射治療損傷防護(hù)效果的臨床觀察安多霖對頭頸腫瘤放射治療損傷防護(hù)效果的臨床觀察研究研究研究生研究生朱成斌朱成斌指導(dǎo)教師指導(dǎo)教師包永星包永星教授教授專業(yè)學(xué)位領(lǐng)域?qū)I(yè)學(xué)位領(lǐng)域腫瘤學(xué)腫瘤學(xué)研究方向研究方向頭頸部腫瘤放射治療損傷防護(hù)頭頸部腫瘤放射治療損傷防護(hù)研究起止時(shí)間研究起止時(shí)間20122012年0101月～月～20132013年0303月所在學(xué)院所在學(xué)院第一臨床醫(yī)學(xué)院第一臨床醫(yī)學(xué)院20132013年0909月CLINICALSTUDYONEFFECTOFUOLININTREATMENTOFINJURYPREVENTIONONHEADNECKCANCERRADIATIONＡDISSERTATIONSUBMITTEDTOXINJIANGMEDICALUNIVERSITYINPARTIALFULLFILLMENTOFTHEREQUIREMENTSFTHEDEGREEOFMASTEROFMEDICINEBYZHUCHENGBINONCOLOGYDISSERTATIONSUPERVISBAOYONGXINGPROFESSSEPTEMBER2013

簡介：蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文分子靶向治療在頭頸部鱗癌的臨床應(yīng)用進(jìn)展姓名周霞東申請學(xué)位級別碩士專業(yè)普通外科學(xué)指導(dǎo)教師關(guān)泉林20100501’、，．J

簡介：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院博士學(xué)位論文頭頸部鱗癌化療耐藥性與耐藥基因表達(dá)譜的相關(guān)性研究姓名徐偉申請學(xué)位級別博士專業(yè)腫瘤學(xué)指導(dǎo)教師唐平章趙清正200251中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)瞳壅墮墮堡主墮壅生望些婆壅雖然近十多年來國內(nèi)外已開展了很多頭頸部鱗癌的臨床誘導(dǎo)化療或放化療的研究，但對頭頸鱗癌的化療耐藥機(jī)制的研究很少，頭頸鱗癌的化療耐藥特別是多藥耐藥機(jī)制并不明確。因此，明確頭頸鱗癌的化療耐藥性和削藥機(jī)制，對于推進(jìn)誘導(dǎo)化，，御術(shù)前放化療在頭頸部}臨床的F展，進(jìn)～步提高頭頸部鱗癌患暫的器官保留率和生存率，改善患者的生存質(zhì)量和生存期有著非常重要的意義。本研究就未接受化療的原發(fā)頭頸部鱗癌的化療耐藥性進(jìn)行體外檢測，同時(shí)檢測多個(gè)與耐藥相關(guān)的基因的表達(dá)，以期明確頭頸部鱗癌的化療耐藥性和與各耐藥相關(guān)基因表達(dá)的關(guān)系。以期通過該研究能夠明確介導(dǎo)頭頸鱗癌耐藥的機(jī)制，并探討通過對相關(guān)基因的檢測來預(yù)測個(gè)體腫瘤的化療耐藥性和耐藥譜，為臨床化療方案的設(shè)計(jì)和避免無效化療，有針對性地進(jìn)行耐藥相關(guān)基因的逆轉(zhuǎn)，為進(jìn)一步提高頭頸鱗癌的化療療效提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

簡介：目的前瞻性研究低劑量對比劑在頭頸部CTA中應(yīng)用的可行性。方法隨機(jī)將61例患者分為兩組行頭頸部CTA檢查低劑量組29例使用總量≤50ML對比劑劑量體重比平均為070±009MLKG常規(guī)劑量組32例使用總量≤70ML對比劑劑量體重比平均為100±014MLKG。比較兩組患者在主動(dòng)脈弓、舌骨和大腦中動(dòng)脈水平動(dòng)脈的CT值以及鎖骨下靜脈偽影、頸靜脈污染程度、圖像重建質(zhì)量。結(jié)果低劑量組所得動(dòng)脈CT值在舌骨層面Z0693P＞005和大腦中動(dòng)脈層面Z1921P＞005與常規(guī)劑量組無顯著性差異在主動(dòng)脈弓層面低于常規(guī)劑量組Z2802P＜005使用低劑量對比劑產(chǎn)生的鎖骨下靜脈偽影較常規(guī)劑量組顯著降低X212592P＜005低劑量組與常規(guī)劑量組頸靜脈充盈X22375P＞005和圖像重建質(zhì)量X20253P＞005無顯著差別。結(jié)論本研究利用128層CT采取頭尾方向掃描、試驗(yàn)性團(tuán)注法測量對比劑達(dá)峰時(shí)間及常規(guī)掃描參數(shù)對常規(guī)劑量對比劑和低劑量對比劑的研究顯示采取合理的掃描技術(shù)使用較少量對比劑可獲得滿足診斷要求的頭頸部CTA圖像質(zhì)量可達(dá)到節(jié)省費(fèi)用、減少對比劑毒副作用的目的。

簡介：中圖分類號UDC610R7396博士學(xué)位論文學(xué)校代碼Q533密級MTDH介導(dǎo)AKT信號通路調(diào)控頭頸鱗癌侵襲轉(zhuǎn)移的實(shí)驗(yàn)研究INVESTIGATIONOFMTDHMEDIATINGTHEINVASIONANDMETASTASISINSQUAMOUSCELLCARCINOMAOFTHEHEADANDNECKVIAAKTSIGNALINGPATHWAY作者姓名余長云學(xué)科專業(yè)臨床醫(yī)學(xué)研究方向耳鼻咽喉科學(xué)學(xué)院系、所湘雅醫(yī)院指導(dǎo)教師張欣教授論文答辯日期這監(jiān)』耳答辯委員會(huì)主席中南大學(xué)二。一三年五月本課題受以下基金資助湖南省博士研究生創(chuàng)新項(xiàng)目，項(xiàng)目編號CX20118059國家自然科學(xué)基金，項(xiàng)目批準(zhǔn)號81272974，81202128博士點(diǎn)專項(xiàng)科研基金新教師類，項(xiàng)目批準(zhǔn)號20120162120049中南大學(xué)青年助推基金，項(xiàng)目批準(zhǔn)號2012QNZT099本研究在湘雅醫(yī)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心及湘雅醫(yī)院耳鼻咽喉科重大疾病研究湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室完成，由湘雅醫(yī)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心及湘雅醫(yī)院耳鼻咽喉科重大疾病研究湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室提供相關(guān)設(shè)備和技術(shù)支持。特此致謝L