布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片的臨床前研究.pdf

1、布洛芬,非甾體類抗炎藥,具有鎮(zhèn)痛、抗炎及解熱的功效;苯海拉明,抗組胺類藥物,H1受體阻斷藥,有較強(qiáng)的中樞抑制作用和輕度的鎮(zhèn)靜及止吐作用。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn),布洛芬和苯海拉明所組成的復(fù)方可用來(lái)治療伴有睡眠障礙的疼痛,達(dá)到同時(shí)改善睡眠與緩解疼痛的目的。目前,在美國(guó)上市的布洛芬和苯海拉明組成的復(fù)方制劑主要有兩種,一種是普通片(Advil(R)PMCaplets),另一種是液體膠囊(Advil(R)PMLiquiGels(R))。迄今為止,尚未見(jiàn)由布

2、洛芬與苯海拉明組成的口腔崩解片上市,也未見(jiàn)相關(guān)的研究報(bào)道,僅見(jiàn)本課題組申的“布洛芬苯海拉明口腔崩解片及其制備方法”發(fā)明專利。本文研制的布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片屬國(guó)家3.2類新藥,作者按照2007年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局第28號(hào)令《藥品注冊(cè)管理辦法》中“化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求”,對(duì)其進(jìn)行了臨床前的部分研究,為布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片的臨床試驗(yàn)和新藥注冊(cè)積累資料。
　　 第一部分,布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片的處方工

3、藝研究。通過(guò)單因素試驗(yàn)和正交試驗(yàn),以崩解時(shí)限、口感、硬度為指標(biāo),對(duì)布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片的輔料種類和用量進(jìn)行了篩選。結(jié)果最優(yōu)處方為:每片含布洛芬200mg,鹽酸苯海拉明25mg,檸檬酸30mg,MCC115mg,甘露醇48.5mg,PVPP40mg,十二烷基硫酸鈉10mg,硬脂酸鎂3.5mg,微粉硅膠1.5mg,阿司帕坦15mg,甜菊素1.5mg,NaHCO310mg;采用濕法制粒壓片工藝制備口腔崩解片,工藝簡(jiǎn)單、生產(chǎn)成本低:制備

4、的口腔崩解片完整光潔,口感良好無(wú)沙礫感,硬度為2.5-3.5kg,體外崩解時(shí)限均在60s內(nèi),片重差異也在限度許可范圍內(nèi)。
　　 第二部分,布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。建立RP-HPLC法同時(shí)測(cè)定布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片中2種主藥布洛芬與鹽酸苯海拉明的含量及溶出度。RP-HPLC法的色譜條件:采用Shim-packVP-ODSC18色譜柱(150mm×4.6mm,5μm),以0.05mol·L-1KH2PO4溶

5、液-乙腈-冰乙酸-三乙胺(54:46:0.2:0.2)為含量測(cè)定的流動(dòng)相:以0.05mol·L-1KH2PO4溶液-乙腈-三乙胺(60:40:0.2)為溶出度的流動(dòng)相;流速均為1.0mL·min-1;檢測(cè)波長(zhǎng)為263nm;進(jìn)樣量為20μL;柱溫為30℃。在此條件下,布洛芬和鹽酸苯海拉明與各雜質(zhì)峰及溶劑峰能很好地分離,理論塔板數(shù)按布洛芬和鹽酸苯海拉明計(jì)算均不低于3000,分離度大于1.5。所建方法簡(jiǎn)便靈敏,快速準(zhǔn)確,專屬性強(qiáng)。同時(shí),本文對(duì)

6、布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片的性狀、鑒別、檢查等亦進(jìn)行了初步研究,結(jié)果鑒別反應(yīng)靈敏,崩解時(shí)限、溶出度和含量測(cè)定等檢查指標(biāo)符合口腔崩解片相關(guān)要求。最終擬定了布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。
　　 第三部分,布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片的穩(wěn)定性研究。對(duì)布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片進(jìn)行了光照試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)。光照試驗(yàn)的條件為:光照度4500±500Lx條件下放置10天,于第5、10天取樣測(cè)定其性狀、崩解時(shí)限、溶出度

7、和含量等,并與0天時(shí)的樣品比較;加速試驗(yàn)的條件為:40±2℃、RH75%±5%條件下,進(jìn)行6個(gè)月的觀測(cè)試驗(yàn);長(zhǎng)期試驗(yàn)的條件為:25±2℃、RH60%±10%條件下,進(jìn)行36個(gè)月的觀測(cè)試驗(yàn)。結(jié)果:布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片在該光照條件下,性狀由白色變?yōu)槲ⅫS,含量呈下降趨勢(shì),表明本制劑對(duì)光敏感,需避光保存;加速試驗(yàn)6個(gè)月,布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片的性狀、崩解時(shí)限、溶出度和含量等變化甚微;長(zhǎng)期試驗(yàn)?zāi)壳皟H取樣并測(cè)定至第9個(gè)月末,布洛芬鹽酸

8、苯海拉明口腔崩解片的含量略有下降,但與對(duì)照0個(gè)月比較差異不顯著(P＞0.05)。
　　 第四部分,布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片的一般藥理學(xué)研究。布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片的給藥劑量采用人和動(dòng)物的體表面積換算法,設(shè)計(jì)低、中、高三組給藥劑量,測(cè)定其對(duì)小鼠自主活動(dòng)、協(xié)調(diào)功能、戊巴比妥鈉閾下劑量催眠作用以及對(duì)大鼠血壓、心率和呼吸頻率等的影響。結(jié)果,布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片低劑量組與空白對(duì)照組比,對(duì)小鼠自主活動(dòng)、協(xié)調(diào)功能、戊巴比妥鈉

9、閾下劑量催眠作用均未出現(xiàn)明顯影響(P＞0.05),但高、中劑量組小鼠的自主活動(dòng)次數(shù)明顯減少,且在轉(zhuǎn)棒實(shí)驗(yàn)中,120min后,高、中劑量組小鼠出現(xiàn)了精神不振現(xiàn)象,墜落數(shù)增多,注射閾下劑量的戊巴比妥鈉后,高劑量組入睡小鼠數(shù)也明顯增加。與空白對(duì)照組比,高、中、低劑量組對(duì)大鼠血壓、心電和呼吸頻率均未見(jiàn)明顯影響(P＞0.05)。
　　 第五部分,布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片的藥代動(dòng)力學(xué)與生物利用度研究。利用所建的RP-HPLC法,測(cè)定比格

10、犬給藥后不同時(shí)間點(diǎn)布洛芬和鹽酸苯海拉明的血漿濃度,考察布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片在比格犬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征,并比較其口腔崩解片、液體膠囊與自制普通片的的相對(duì)生物利用度。結(jié)果:(1)布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片組中布洛芬的Tmax為1.375h,Cmax為191.72mg·L-1;鹽酸苯海拉明的Tmax為3h,Cmax為69.677mg·L-1。(2)布洛芬鹽酸苯海拉明自制普通片組中布洛芬的Tmax為2h,Cmax為175.038mg

11、·L-1;鹽酸苯海拉明的Lmax為3.75h,Cmax為68.898mg·L-1。(3)布洛芬鹽酸苯海拉明液體膠囊組中布洛芬的Tmax為1.75h,Cmax為179.507mg·L-1;鹽酸苯海拉明的Tmax為3.25h,Cmax為67.034mg·L-1。以上結(jié)果表明,布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片的達(dá)峰時(shí)間及達(dá)峰濃度均顯著早于和高于其普通片(P＜0.05),與液體膠囊比較差異不顯著(P＞0.05),顯示出布洛芬鹽酸苯海拉明口腔崩解片與