PLGA-吉西他濱緩釋微球間質化療應用于胰腺癌治療的實驗研究.pdf

1、目的：研究PLGA-吉西他濱緩釋微球對健康裸鼠和荷瘤裸鼠的急性毒性、PLGA吉西他濱緩釋微球間質化療的藥代動力學特點以及PLGA-吉西他濱緩釋微球間質化療應用于胰腺癌的治療效果。 方法：毒理學研究：采用上下增減劑量法(up and down procedure uDP)分別測定PLGA-吉西他濱緩釋微球健康裸鼠皮下給藥和荷瘤裸鼠瘤內給藥時對動物的半數(shù)致死量(LD<,50>)。藥代動力學研究：將移植成功的裸鼠分為2個組：PLGA-

2、吉西他濱緩釋微球瘤內給藥間質化療組和吉西他濱裸藥腹腔給藥全身化療組，比較瘤體內藥物代謝情況。觀察指標：半衰期(t<,1/2>)，曲線下面積(AUC)、達峰濃度(T<,max>)。藥效學研究：將80只移植成功的荷瘤裸鼠(Balb/c-nu)隨機分為8組，A1組：PLGA-吉西他濱緩釋微球瘤內給藥(吉西他濱5mg/kg)；A2組：PLGA-吉西他濱緩釋微球瘤內給藥(吉西他濱2.5mg/kg)；A3組：PLGA-吉西他濱緩釋微球瘤內給藥(吉西

3、他濱1.25mg/kg)； B組：吉西他濱瘤內注射組(吉西他濱5mg/kg)；C組：吉西他濱腹腔注射組(吉西他濱5mg/kg)；D組：PLGA-5-氟尿嘧啶緩釋微球瘤內給藥組(5-Fu 5mg/kg)；E組：PLGA瘤內給藥組(PLGA5mg/kg)；F組：單純對照組。觀察指標：于給藥前、給藥后4天、8天、12天、16天、20天、24天觀察裸鼠生存狀況、稱體重、測量腫瘤大小，對腫瘤體積的變化進行統(tǒng)計學分析，繪制腫瘤生長曲線；計算A1、A

4、2、A3組腫瘤相對增殖率；24天時處死動物，稱瘤重，計算抑瘤率；A1、A2、A3組、F組行免疫組化染色，了解VEGF表達情況，并進行統(tǒng)計學分析。 結果：毒理學研究：PLGA-吉西他濱緩釋微球對荷瘤裸鼠的LD<,50>為8.91mg/Kg，對健康裸鼠的LD<,50>為256.30mg/Kg，相差達28.8倍。藥代動力學研究：間質化療與全身化療相比較，藥物代謝的半衰期顯著延長，曲線下面積增加，峰濃度提高，兩者相比，結果具有統(tǒng)計學差異

5、，P值均小于0.01。藥效學研究：與其它組相比較，PLGA-吉西他濱緩釋微球瘤內給藥組高、中劑量組(A1組、A2組)抑瘤率最高，分別達到了66％和40％，且對腫瘤的抑制作用呈劑量.效應關系；隨著PLGA-吉西他濱緩釋微球劑量的增加，VEGF表達降低，A1、A2組與對照組相比，結果具有統(tǒng)計學差異，P值均小于0.05。各組體重在治療后各觀察點與治療前比較，沒有統(tǒng)計學差異，P值均大于0.05。 結論：PLGA-吉西他濱緩釋微球腫瘤局部