氯沙坦對(duì)羥乙基乙二胺誘導(dǎo)的主動(dòng)脈夾層SD大鼠的作用機(jī)制研究.pdf

1、主動(dòng)脈夾層(Aortic Dissection，AD)是一種嚴(yán)重威脅生命的主動(dòng)脈疾病。AD死亡率極高，主要死于夾層破裂、器官缺血衰竭等并發(fā)癥，其中Stanford A型患者發(fā)病48小時(shí)內(nèi)死亡率每小時(shí)增加1％，手術(shù)死亡率高達(dá)5％-20％，術(shù)后5年僅50％-70％患者存活。在內(nèi)科控制血壓及心率的基礎(chǔ)上，手術(shù)及介入治療仍是目前主動(dòng)脈夾層治療的主要方法。
　　與較為常見的冠心病、心肌梗死等疾病相比較，主動(dòng)脈夾層發(fā)病后的猝死風(fēng)險(xiǎn)是冠心病的3

2、倍，給臨床的及時(shí)診治帶來巨大困難。目前主動(dòng)脈夾層的發(fā)病機(jī)制仍不明確，高血壓是醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的主動(dòng)脈夾層的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
　　據(jù)目前的研究，主動(dòng)脈瘤和夾層特征性的組織病理學(xué)特點(diǎn)是血管彈性纖維的斷裂和缺失、平滑肌的丟失、黏多糖的聚集和纖維膠原的重構(gòu)，涉及多個(gè)信號(hào)分子通路的相互作用。TGF-β信號(hào)通路是目前研究較為充分的主動(dòng)脈夾層相關(guān)病理學(xué)信號(hào)通道。在AD中TGF-β信號(hào)通路通過上調(diào)MMP-2、MMP-9等調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的合成與降

3、解。已有研究明確顯示主動(dòng)脈夾層及動(dòng)脈瘤中此通路表達(dá)異常，進(jìn)一步提示TGF-β信號(hào)通路在主動(dòng)脈夾層中的重要性。其中較為明確的是馬凡氏綜合征主動(dòng)脈夾層形成的信號(hào)通路。氯沙坦通過阻斷AngⅡ信號(hào)，降低TGF-β水平，延緩主動(dòng)脈夾層進(jìn)展，有不少的研究明確angiotensinⅡtype1(AT1)receptor blocker(ARB)對(duì)于Marfan Syndrome所致的主動(dòng)脈夾層及動(dòng)脈瘤有效。對(duì)于其他類型的主動(dòng)脈夾層目前臨床上也在使用血

4、管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（氯沙坦），主要用于控制血壓及避免夾層進(jìn)一步撕裂為目的，但其具體作用機(jī)制尚未明確，缺乏ARB對(duì)于臨床上非遺傳型的主動(dòng)脈夾層有明確治療作用的證據(jù)。
　　因此，為探索氯沙坦對(duì)非遺傳型主動(dòng)脈夾層的作用及其分子生物學(xué)機(jī)制，設(shè)計(jì)了本研究。通過建立主動(dòng)脈夾層動(dòng)物模型，從形態(tài)學(xué)、病理學(xué)、分子學(xué)角度探討氯沙坦對(duì)于主動(dòng)脈夾層疾病的作用，從而為氯沙坦治療非遺傳型主動(dòng)脈夾層提供動(dòng)物實(shí)驗(yàn)理論依據(jù)，進(jìn)而探索主動(dòng)脈夾層防治與治療策略的新靶

5、點(diǎn)。
　　研究目的:
　　1、建立穩(wěn)定長期的主動(dòng)脈夾層動(dòng)物模型;
　　2、初步探討氯沙坦對(duì)于主動(dòng)脈夾層血管壁的作用及相關(guān)通路機(jī)制。
　　研究方法:
　　1、回顧并分析主動(dòng)脈夾層動(dòng)物模型建立現(xiàn)狀;
　　2、化學(xué)藥物誘導(dǎo)建立主動(dòng)脈夾層動(dòng)物模型;
　　3、比較氯沙坦干預(yù)主動(dòng)脈夾層大鼠后，主動(dòng)脈夾層變化情況;
　　研究結(jié)果:
　　1、主動(dòng)脈夾層模型大鼠主動(dòng)脈血管，HE染色形成典型的主動(dòng)脈夾層

6、病理改變;在免疫組化染色中，藥物誘導(dǎo)組中膠原蛋白-3及膠原蛋白-1含量明顯減少，
　　2、在用氯沙坦干預(yù)主動(dòng)脈夾層大鼠實(shí)驗(yàn)中，氯沙坦干預(yù)組中Smad2、Smad4兩種蛋白含量均較無藥物干預(yù)對(duì)照組低。
　　研究結(jié)論:
　　1、羥乙基乙二胺可成功誘導(dǎo)新生大鼠主動(dòng)脈夾層形成，可能與主動(dòng)脈血管壁中層膠原纖維減少及彈性纖維斷裂相關(guān);
　　2、氯沙坦對(duì)主動(dòng)脈夾層大鼠主動(dòng)脈血管壁具有修復(fù)作用，TGF-β通路尤其是Smad2/S