小分子化合物YG-1, H7對血液系惡性腫瘤的作用和機制.pdf

1、在兒童腫瘤中，伯基特淋巴瘤(BL)是第一個單獨化療有效的腫瘤，強化化療和利妥昔單克隆抗體靶向治療的應(yīng)用，顯著提高了兒童伯基特淋巴瘤的治愈率。但是在成人中，伯基特淋巴瘤的預(yù)后依然非常差，因此，還需要研發(fā)新的更有效的治療藥物。許多的證據(jù)顯示，在伯基特淋巴瘤中存在NF-κB的持續(xù)活化，靶向NF-κB信號通路是治療伯基特淋巴瘤的一個重要的思路。在本研究中，利用了一個基于細胞水平的NF-κB小分子抑制劑的篩選平臺，我們發(fā)現(xiàn)一個含硼的小分子YG-1

2、，能夠顯著抑制TNFα誘導(dǎo)的NF-κB的活化，下調(diào)NF-κB下游靶基因。YG-1抑制伯基特淋巴瘤細胞系的增殖和誘導(dǎo)細胞發(fā)生凋亡，然而，YG-1對正常人的外周血的單個核細胞沒有明顯的毒副作用。有趣的是，盡管YG-1可以抑制NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性，YG-1確實不能抑制TNFα誘導(dǎo)的IκBα的降解、RelA/p65的入核作用及RelA/p65與DNA的結(jié)合能力。然而，YG-1可以顯著地抑制RelA/p65在Ser536位點的磷酸化，同時，我們發(fā)

3、現(xiàn)YG-1也具有抑制IKK磷酸化的作用。在動物體內(nèi)，YG-1可以顯著地抑制腫瘤細胞的生長，并能有效降低RelA/p65在絲氨酸536位點的磷酸化水平?？偨Y(jié)以上研究，YG-1是一個非經(jīng)典的NF-κB的抑制劑，在細胞水平和動物體內(nèi)同時具有抑制伯基特淋巴瘤細胞增殖的能力，YG-1的發(fā)現(xiàn)有望為伯基特淋巴瘤的治療提供新的治療策略。
　　維甲酸誘導(dǎo)分化治療已取得了巨大成功，但是，目前分化治療還僅僅局限于APL的治療。這要求廣大的科研工作者開發(fā)

4、新的誘導(dǎo)白血病細胞分化治療的藥物。我們最近的研究發(fā)現(xiàn)過氧化物還原酶（Prdx）的抑制劑可以誘導(dǎo)白血病細胞發(fā)生分化，但是，這種觀點還需要更多的證據(jù)證實。在本研究中，我們通過計算機虛擬篩選得到了一個新的Prdxs的小分子抑制劑—H7，并通過體外激酶活性分析和表面等離子共振技術(shù)進一步證實該結(jié)論。細胞熱力學(xué)穩(wěn)定性遷移分析實驗顯示H7可以特異的與Prdx I結(jié)合，但是不與Prdx II-V結(jié)合。通過流式檢測和分化的表面標記CD11b/CD14分析

5、，H7治療以后可以增加細胞內(nèi)活性氧（ROS）的水平及誘導(dǎo)細胞分化。在非APL細胞系及病人的原代白血病細胞中我們發(fā)現(xiàn)H7也具有誘導(dǎo)分化的效應(yīng)。而且，ROS的清除劑N-乙酰半胱氨酸能夠顯著地抑制H7誘導(dǎo)的細胞分化，同樣地，我們發(fā)現(xiàn)H7也是通過ROS-Erk1/2-C/EBP?信號通路發(fā)揮誘導(dǎo)分化的效應(yīng)。最后，用H7治療APL的小鼠，在體內(nèi)H7也可以誘導(dǎo)細胞分化。根據(jù)以上的實驗數(shù)據(jù)，我們得出結(jié)論Prdx I是誘導(dǎo)細胞分化的一個新靶標，并且H7