PEG修飾對脂質(zhì)納米載體胃腸道轉(zhuǎn)運的影響.pdf

1、固體脂質(zhì)納米粒(SLN)，是繼傳統(tǒng)的乳劑、脂質(zhì)體、聚合物微粒后近年來研究比較活躍的一種緩控釋靶向膠粒給藥系統(tǒng)。目前，SLN的口服給藥方式因方便、快捷、患者適應性強等特點，已成為研究熱點。但是，SLN等微粒給藥系統(tǒng)的口服吸收受胃腸道粘膜屏障以及生理環(huán)境的影響很大。例如，口服給藥后，由于胃腸道存在高度粘彈性、粘附性的粘膜層，大部分的外界粒子會以不同的方式被清除，從而無法穿透黏膜進入體循環(huán)。因此，通過對粒子的表面進行修飾，設計粘膜滲透粒子具有

2、非常實際的作用。
　　 研究利用單甘脂作為脂質(zhì)材料，分別以異硫氰基熒光素(ODA-FITC)和阿霉素(DOX)作為熒光標記物以及模型藥物，用PEG2000-SA修飾以提供親水性基團，以0.1％的泊洛沙姆溶液作為水相，將脂質(zhì)材料溶于有機溶劑作為油相，采用水性溶劑擴散法制備得到固體脂質(zhì)納米粒。通過表面元素分析發(fā)現(xiàn)，PEG修飾后，粒子表面的C/O比例發(fā)生變化，說明修飾后粒子表面存在PEG鏈。通過測定接觸角確認，經(jīng)過PEG修飾后粒子的親

3、水性增加，接觸角由原先的45.3°降低到36.5°。由粒徑電位測定儀測得，隨著PEG修飾比例的增加，粒徑、電位絕對值有不同程度的降低。體內(nèi)穩(wěn)定性研究結(jié)果顯示，PEG修飾可以顯著性地改善粒子在模擬體液中的穩(wěn)定性。此外，通過測定載藥粒子的包封率、載藥量以及體外釋放，發(fā)現(xiàn)PEG修飾并不影響粒子的包封率以及體外釋放行為。
　　 利用人克隆結(jié)腸癌細胞Caco-2及人結(jié)腸腺癌細胞HT29作為體外跨腸道粘膜轉(zhuǎn)運的評價模型細胞，研究PEG修飾S

4、LN(pSLN)的跨膜轉(zhuǎn)運能力。HT29細胞具有分泌粘液的性質(zhì)，將其與Caco-2細胞共同培養(yǎng)，得到的共培養(yǎng)細胞單層表面附有粘液層，能更好的模擬人體的自然生理條件。研究結(jié)果顯示，在Caco-2細胞單層中，SLN的轉(zhuǎn)運速度最快，PEG的修飾會使粒子的轉(zhuǎn)運有不同程度的降低。然而，粘液分泌細胞HT29的加入能改變轉(zhuǎn)運的形勢，HT29細胞不僅能增加粘液層，還能使載體的旁路轉(zhuǎn)運增加。pSLN的轉(zhuǎn)運速率隨著HT29細胞比例的增加而增加，說明粘液層對

5、pSLN的阻礙作用很小，而且HT29細胞的加入使pSLN載體的旁路途徑轉(zhuǎn)運量增加。但HT29對SLN的影響則與前者不同，在90/10比例時，SLN的轉(zhuǎn)運增加，說明旁路途徑的增強作用比粘液層的抑制作用強。75/25比例時，粒子的轉(zhuǎn)運速率降低了，即粘液層的抑制作用超過旁路的增強作用，說明適當?shù)腜EG修飾對促進藥物在小腸粘膜的轉(zhuǎn)運非常重要。
　　 以SD大鼠作為模型動物，首先用外翻腸囊法考察SLN及pSLN的胃腸道轉(zhuǎn)運吸收情況。數(shù)據(jù)顯

6、示，PEG修飾可顯著性增加SLN通過大鼠不同腸段的轉(zhuǎn)運量，結(jié)果與Caco-2/HT29(75/25)單層模型具有一致性，因此也說明了HT29與Caco-2細胞共同培養(yǎng)得到的細胞單層能更好的模擬體內(nèi)條件。其次，采用結(jié)扎腸循環(huán)模型考察SLN及pSLN的體內(nèi)腸道吸收情況，以倒置雙光子共聚焦顯微鏡觀察大鼠腸道切片，所得結(jié)果與上述結(jié)論一致，pSLN能比較順利的穿過腸粘膜屏障而SLN卻被粘液層阻擋。SD大鼠灌胃實驗證明，PEG修飾載藥固體脂質(zhì)納米粒