年齡對阿托伐他汀改善缺血性心肌病患者左室重構(gòu)、功能及心肌能量消耗的影響.pdf

1、背景：他汀類藥物(Statins)是一種有效的降脂藥物，可顯著降低冠心病的發(fā)病率及死亡率，廣泛應(yīng)用于冠心病的一級及二級預(yù)防。近年來研究表明他汀類藥物具有降脂外的多效性，包括改善內(nèi)皮功能，抗炎癥作用，促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞動(dòng)員，抗氧化作用以及抑制心臟病理性重構(gòu)作用等。這些作用被認(rèn)為是改善心力衰竭預(yù)后的基礎(chǔ)。兩個(gè)小樣本、前瞻性研究結(jié)果提示阿托伐他汀及辛伐他汀可改善心力衰竭患者的心功能及預(yù)后。然而，UNIVERSAL研究提示瑞舒伐他汀不能改善心衰患者

2、的心室重構(gòu)及心功能。兩個(gè)大型的臨床研究CORONA及GISSI-HF的結(jié)果否定了他汀類藥物改善預(yù)后的結(jié)論，因此，他汀對缺血性心肌病(ischemiccardiomyopathy, ICM)患者的心室重構(gòu)、心功能及預(yù)后的作用尚無定論。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為他汀的種類，劑量及研究人群差異可能是造成研究結(jié)果不同的主要原因。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可顯著改善心衰患者心功能及臨床預(yù)后，而瑞舒伐他汀則未能起到該作用，提示種類可能影響他汀的作用有效。近期

3、有一項(xiàng)隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)，與小劑量阿托伐他汀比較，大劑量阿托伐他汀可顯著改善ICM患者的心室舒張功能及心肌能量代謝。有學(xué)者認(rèn)為他汀的多效性多數(shù)在體外研究、非老年患者或者正常人中證實(shí)，而兩個(gè)大型研究中的研究對象大多為老年人群，因而年齡可能影響他汀的有效性。盡管他汀在心衰治療中的作用機(jī)制目前也不完全清楚，然而越來越多的證據(jù)表明，阿托伐他汀可顯著地促進(jìn)骨髓中內(nèi)皮祖細(xì)胞(circulating endothelialprogenitor cells，

4、cEPCs)動(dòng)員及改善內(nèi)皮功能，晚期心衰患者cEPCs水平明顯降低; ICM患者外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞存在選擇性功能受損，因此，此作用可能有助于ICM患者改善心室重構(gòu)，心功能、心肌能量消耗及臨床預(yù)后。然而，衰老相關(guān)的內(nèi)皮功能受損以及cEPCs的功能受損及數(shù)量的下降，可能影響他汀對老年ICM患者心血管系統(tǒng)的修復(fù)作用。與此同時(shí)，衰老可顯著影響老年患者心臟結(jié)構(gòu)、心臟功能及心肌能量代謝等方面，主要表現(xiàn)為心肌肥厚，心肌功能減退以及心肌能量代謝障礙。衰老

5、相關(guān)的心臟改變可能導(dǎo)致他汀難以逆轉(zhuǎn)老年ICM患者心室重構(gòu)，心功能下降及能力代謝障礙。ICM患者具有較高血栓事件發(fā)生率。ICM患者血小板活化相關(guān)因子易于被炎癥因子激活，進(jìn)而促進(jìn)血小板聚集而形成血栓，最終導(dǎo)致心律失常及臨床事件的發(fā)生。研究表明他汀具有抗炎及抗氧化等作用，可減低炎癥及氧化應(yīng)激對血小板活化相關(guān)因子的激活作用，可能有助于改善ICM患者的臨床預(yù)后。近年來研究提示外周血循環(huán)內(nèi)皮微顆粒(circulating endothelial-d

6、erivedmicroparticles，cEMP)可作為評價(jià)心衰患者內(nèi)皮功能及臨床預(yù)后的實(shí)驗(yàn)指標(biāo)。本研究組及其他研究者發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)心臟多普勒超聲檢測的心臟能量消耗(Myocardialenergy expenditure，MEE)是衡量心肌生物能量消耗的有效指標(biāo)，在心力衰竭人群中，MEE變化值與左室射血分?jǐn)?shù)(Left ventricular ejection fraction，LVEF)變化值的呈負(fù)相關(guān)，提示MEE可作為評價(jià)能量代謝及心功

7、能的有效指標(biāo)。目前國內(nèi)外很少有研究探討年齡對阿托伐他汀促進(jìn)ICM患者EPCs動(dòng)員和改善內(nèi)皮功功能，心室重構(gòu)、功能及MEE的影響，也少有研究觀察不同劑量阿托伐他汀對前列環(huán)素及血小板活化相關(guān)因子的作用。
　　 目的：探討年齡對阿托伐他汀促進(jìn)cEPCs動(dòng)員和降低cEMPs以及改善心室重構(gòu)、心臟收縮功能及心臟能量消耗的影響，同時(shí)觀察不同劑量阿托伐他汀對前列環(huán)素及血小板活化相關(guān)因子的作用
　　 方法：①病例與分組選擇我院心內(nèi)科住院

8、確診的ICM患者157例;按患者入院的后按照年齡分為老年組及非老年組，再隨機(jī)將兩組患者隨機(jī)分為4組:阿托伐他汀（輝瑞）10mg/天非老年組40例、40mg/天非老年組40例、10mg/天老年組38例及40mg/天非老年組39例。在隨訪期間，10mg非老年組、40mg非老年組、10mg老年組及40mg老年組分別有4例，3例，4例及2例患者因失訪或者根據(jù)醫(yī)師專業(yè)判斷退出本研究。所有患者均隨訪1年，記錄不良反應(yīng)及心血管事件的發(fā)生。②一般實(shí)驗(yàn)室

9、指標(biāo)檢測:研究開始時(shí)及研究結(jié)束時(shí)，采用自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測血總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、血清尿酸(UA)、肝功能及肌酸激酶(CK)水平等。③外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞檢測:本研究采用乙?；兔芏戎鞍?Dil-acLDL)及豆凝血素Ⅰ(FITC-UEA-Ⅰ)雙染色法對cEPCs進(jìn)行鑒定。研究開始時(shí)及研究結(jié)束時(shí)，使用流式細(xì)胞儀檢測外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞水平，本研究定義外周血CD

10、34+KDR+雙陽性單核細(xì)胞為cEPCs，以100000個(gè)單個(gè)核細(xì)胞中CD34+KDR+陽性細(xì)胞數(shù)百分率為靜脈血cEPCs水平。④外周血內(nèi)皮微顆粒的檢測:外周血內(nèi)皮細(xì)胞微顆粒使用流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測，cEMPs濃度定義為大小＜1.0μm且CD31陽性CD42b陰性的微顆粒濃度。⑤炎癥因子水平測定:血清超敏C-反應(yīng)蛋白水平(hs-CRP)使用免疫透射濁度法進(jìn)行測定，血清氧化低密度脂蛋白水平(ox-LDL)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)雙抗體夾心法進(jìn)行測

11、定。⑥腦鈉肽(BNP)，血管內(nèi)皮生長因子水平(VEGF)及基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)測定:采用BIOSITE Triage Meter型檢測儀檢測BNP濃度，VEGF及MMP-9濃度檢測均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)雙抗體夾心法進(jìn)行測定。⑦血小板活化因子測定:分別在研究開始及結(jié)束時(shí)，采用放射免疫檢測的方法，檢測血清血小板活化因子(PAF)、6-酮-前列素F1α(6-Keto-PGF1α)及血栓素B2(TXB2)水平。⑧心臟彩超心功能測定:

12、應(yīng)用美國GE Logig7彩色多普勒超聲診斷儀進(jìn)行檢測，分別于研究前后兩次進(jìn)行檢測，以美國超聲學(xué)會(huì)推薦的標(biāo)準(zhǔn)平面測定主要指標(biāo)有左房內(nèi)徑(LA)，右室內(nèi)徑(RV)、收縮末期內(nèi)徑(LVIDs)、舒張末期內(nèi)徑(LVIDd)E峰、A峰及射血分?jǐn)?shù)(LVEF)等。⑨心肌能量消耗的測定:應(yīng)用美國GE Logig7彩色多普勒超聲診斷儀進(jìn)行檢測，分別于研究前后兩次進(jìn)行檢測，室壁厚度(PWTs)、舒張末室間隔厚度(IVSTd)、收縮末后壁厚度(PWTs)、

13、舒張末后壁厚度(PWTd)、左室每搏輸出量(LVSV)、左室射血時(shí)間(LVET)等指標(biāo)。各項(xiàng)指標(biāo)連續(xù)檢測3個(gè)心動(dòng)周期，取其平均值為最終結(jié)果。按相關(guān)參考公式計(jì)算心肌能量消耗的各項(xiàng)指標(biāo)左室收縮末圓周室壁應(yīng)力(cESS)，心肌能量消耗(MEE)及左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)等。⑩統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:所有資料均采用SPSS17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)及Levene方差齊性檢驗(yàn)，正態(tài)資料以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示。四

14、組間計(jì)量資料比較采用單變量ANOVA檢驗(yàn)方法，方差不齊時(shí)使用Welch方差檢驗(yàn)，兩兩比較采用Bonferroni法。計(jì)數(shù)資料的比較采用Pearson卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率方法。相關(guān)趨勢的變量進(jìn)行Pearson簡單直線相關(guān)分析;對缺失數(shù)據(jù)處理為直接刪除缺失數(shù)。采用雙側(cè)P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　 結(jié)果：⑴基線資料比較四研究組間在性別、家族史、體重指數(shù)、體表面積(BSA)、心率(HR)、收縮壓(SBP)、高血壓病史、糖

15、尿病病史、吸煙史、藥物及冠脈支架使用方面無顯著差異。四研究組間年齡方面10mg非老年組（53.78±7.14歲）及40mg非老年組（54.76±7.43歲）均顯著低于10mg老年組（72.68±5.19歲）及40mg老年組（72.32±4.33歲），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=105.072，P=0.000);在舒張壓方面，10mg及40mg非老年組顯著高于10mg及40mg老年組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=11.367，P=0.000)。⑵血脂

16、及炎癥因子水平變化研究開始時(shí)，四組間在血清TC、TG、LDL-C、HDL-C、oxLDL及hsCRP濃度方面無顯著差異，研究結(jié)束時(shí)，與10mg非老年組及10mg老年組相比，40mg非老年組及40mg老年組的TC、TG、LDL-C、oxLDL及hsCRP濃度顯著性下降(P＜0.01)。⑶cEMPs及cEPCs的測定結(jié)果四組間cEMPs基線水平無顯著性差異;四組間cEPCs基線水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.001）:10mg非老年組及40mg非

17、老年組cEPCs的水平均顯著高于10mg老年組及40mg老年組。研究結(jié)束時(shí)，與10mg非老年組，10mg老年組及40mg老年組比較，40mg非老年組cEMPs水平顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)意義（P＜0.001），相反，40mg非老年組cEPCs水平顯著性上升(P=0.011)。⑷VEGF測定結(jié)果治療開始時(shí)，10mg非老年組及40mg非老年組cEPCs的水平均顯著高于10mg老年組及40mg老年組（P＜0.05），四組組內(nèi)治療前后比較VEGF水

18、平無顯著性差異（P＞0.05）。⑸BNP及MMP-9測定結(jié)果四組間BNP及MMP-9基線水平無顯著差異（P＞0.05），治療結(jié)束時(shí)，與10mg非老年組，10mg老年組及40mg老年組比較，40mg非老年組BNP及MMP-9水平顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)意義（P＜0.05）。⑹血小板活化因子水平變化研究開始時(shí)四組間在血小板、TXB2、PAF、6-Keto-PGF1α及TXB2/6-Keto-PGF1僅比例等方面無顯著性差異(P＞0.05)。研究

19、結(jié)束時(shí)，與10mg非老年組及10mg老年組比較，40mg非老年組及40mg老年組血清TXB2，PAF及TXB2/6-Keto-PGF1α水平顯著降低(P＜0.05)，6-Keto-PGF1α水平顯著升高，差異有顯著性（P＜0.05）。⑺心室結(jié)構(gòu)指標(biāo)測定結(jié)果四組間在基線LVIDs，LVIDd，LVM，LVMI值無顯著性差異(P＞0.05)，治療結(jié)束時(shí)，與10mg非老年組，10mg老年組及40mg老年組比較，40mg非老年組LVIDs及LV

20、IDd顯著性下降（P＜0.05）;與10mg老年組對比，40mg非老年組的LVM(P=0.002)及LVMI(P=0.011)水平顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雖然與10mg非老年組及40mg老年組對比無顯著性差異，但40mg非老年組LVM及LVMI均有下降趨勢，P值接近0.05。⑻LVEF測定結(jié)果研究開始時(shí)，四研究組間LVEF水平無顯著性差異（P＞0.05）。研究結(jié)束時(shí)，與其他3組相比，40mg非老年組LVEF顯著性改善，差異有統(tǒng)計(jì)意義

21、（P＜0.05）。⑼心肌能量消耗的測定結(jié)果研究開始時(shí)，四組間cESS，MEE及每分鐘心肌能量消耗(mMEE)水平無顯著性差異（P＞0.05）。治療結(jié)束時(shí)，與10mg非老年組，10mg老年組及40mg老年組比較，40mg非老年組cESS、MEE及mMEE水平顯著性下降，差異有統(tǒng)計(jì)意義。⑽隨訪期間結(jié)果:四研究組間藥物使用情況無顯著性差異(P＞0.05);隨訪期間，10mg非老年組、40mg非老年組、10mg老年組及40mg老年組分別有4例，

22、3例，4例及2例患者退出本研究。四組間心血管事件發(fā)生率無顯著性差異:10mg非老年組有3例患者因心功能惡化及1例因冠心病心絞痛發(fā)作住院治療，40mg非老年組2例患者因心功能惡化住院治，10mg老年組有3例患者因心功能惡化及2例因腦梗塞住院治療，40mg老年組有3例因心功能惡化、1例因冠心病心絞痛及1例因腦梗塞住院治療。四研究組均無橫紋肌溶解癥及藥物性肝炎的病例發(fā)生，四研究組間在肌痛、肌炎及胃腸道癥狀等不良反應(yīng)方面無顯著差異。⑾直線相關(guān)性

23、分析結(jié)果:40mg非老年組治療前后直線相關(guān)性分析提示:cEPCs差值與cEMPs差值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.435，P=0.007);LVEF差值與cEMPs差值及mMEE呈負(fù)相關(guān)（r=-0.372，P=0.023）及（r=-0.422，P=0.009），相反與cEPCs差值呈正相關(guān)(r=0.471，P=0.003)。
　　 結(jié)論：①與老年組相比，大劑量阿托伐他?。?0mg/天）在非老年ICM患者人群（小于65歲）中能夠顯著地升高外

24、周血內(nèi)皮祖細(xì)胞水平及降低外周血內(nèi)皮微顆粒。阿托伐他汀不能增加ICM患者外周血VEGF濃度;②只有40mg.非老年治療組ICM患者的左室重構(gòu)、左室收縮功能及心臟能量消耗得到顯著改善;MMP-9及BNP在40mg非老年組中下降顯著;更高效率地促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞動(dòng)員以及改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，可能有助于阿托伐他汀改善心功能、左室重構(gòu)及心肌能量消耗;③大劑量阿托伐他汀（40mg/天）可顯著降低ICM患者TXB2、PAFTXB2/6-Keto-PGF1α比