PGC-1α在脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)6型患者外周組織中的表達(dá)分析.pdf

1、背景：
　　脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(spinocerebellar ataxia，SCA)是一神經(jīng)系統(tǒng)遺傳變性疾病，是遺傳性共濟(jì)失調(diào)的主要類型，包括SCA1～40。SCA6型為常染色體顯性遺傳，發(fā)病機(jī)制為編碼電壓門控鈣離子通道α1A亞單位(CACNL1 A4)基因3'區(qū)域三核苷酸CAG重復(fù)擴(kuò)增，產(chǎn)生神經(jīng)毒性的多聚谷氨酰胺而致病。SCA6迄今尚無特異性治療，以對癥治療緩解癥狀為主。
　　前期研究中，我們對一SCA6家系中7例患者進(jìn)

2、行詳細(xì)的問診、查體，其中4例患者(Ⅲ1、Ⅲ3、Ⅲ5、Ⅲ7)行顱腦MRI、SCA6致病基因檢測，并對此家系中同代3例患者(Ⅲ1、Ⅲ3、Ⅲ5)行肌肉組織活檢，組織學(xué)和組織化學(xué)染色。肌肉病理結(jié)果示Ⅲ1、Ⅲ3輕度肌源性損害病理改變，伴線粒體功能異常，Ⅲ5為大致正常肌組織。給予患者艾地苯醌、丁苯酞等治療，患者自評和用共濟(jì)失調(diào)等級量表(assessment and rating of ataxia scores，SARA)評價治療效果，發(fā)現(xiàn)臨床癥狀

3、有改善。丁苯肽和艾地苯醌具有保護(hù)線粒體、抗氧化功能，這使我們想到SCA6患者是否也存在線粒體功能異常。過氧化物酶體增殖物激活受體輔激活因子1α(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，coactivator1α，PGC-1α)是評價線粒體生物合成的指標(biāo)，我們進(jìn)而探討PGC-1α在SCA6患者肌肉組織中的表達(dá)水平。
　　PGC-1α是核受體和轉(zhuǎn)錄因子的輔助激活因子，廣泛參與線粒體生物

4、合成和氧化磷酸化等多條代謝途徑，在耗能高的組織，如棕色脂肪組織、心臟、骨骼肌、腎臟及腦組織中高度表達(dá)。PGC-1α基因敲除的小鼠模型表現(xiàn)出神經(jīng)系統(tǒng)功能異常，如肌陣攣、肌張力障礙、反應(yīng)過激等，并出現(xiàn)線粒體功能損害和紋狀體神經(jīng)元變性。在肌肉組織中，PGC-1α影響肌肉組織Ⅰ型肌纖維、Ⅱ型肌纖維的含量。在PGC-1α基因敲除的小鼠肌肉組織，可見Ⅰ型肌纖維轉(zhuǎn)化為Ⅱ型肌纖維，伴有肌病表現(xiàn)，線粒體呼吸能力下降，小鼠的對疲勞的耐受能力也下降。

5、　　目前國內(nèi)外關(guān)于SCA6的研究多集中于基因突變分析，病理活檢多針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)，未發(fā)現(xiàn)關(guān)于SCA6患者的肌肉病理活檢及線粒體功能的報(bào)道。本研究在前期研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探討SCA6患者肌肉組織的線粒體功能，以及PGC-1α在SCA6發(fā)病機(jī)制中的作用。
　　目的：
　　1、研究脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)6型患者的肌肉組織中PGC-1α的表達(dá)水平。
　　2、隨訪觀察脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)6型患者的臨床表現(xiàn)及治療效果。
　　方法

6、：
　　1、分別取SCA6家系中同代3例患者(Ⅲ1、Ⅲ3、Ⅲ5)和3例性別、年齡相匹配的正常對照者的肌肉組織，提取肌肉組織蛋白，用免疫印跡法(Western Blot)檢測肌肉組織中P GC-1α的表達(dá)。采用Graphpad prism5統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正常對照組與患者肌肉組織中PGC-1α的表達(dá)水平比較采用配對t檢驗(yàn)，P＜0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　2、對這一SCA6家系中的7例患者每半年進(jìn)行一次隨訪，并用SAR

7、A量表進(jìn)行評價。
　　結(jié)果：
　　1、免疫印跡結(jié)果示3例患者肌肉組織中PGC-1α的表達(dá)較正常對照組表達(dá)降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
　　2、患者Ⅲ1、Ⅲ5堅(jiān)持太極拳鍛煉，口服艾地苯醌30mg tid治療，臨床表現(xiàn)較2年前變化不大，病情無明顯進(jìn)展;患者Ⅲ3未堅(jiān)持鍛煉、未服用艾地苯醌治療，病情較2年前有進(jìn)展，1年后、2年后的SARA評分分別為11分、12分;此家系中的其余患者口服艾地苯醌或輔酶Q10治療，病