GDF-15對樹突狀細(xì)胞成熟和功能的影響.pdf

1、腫瘤是危害人類健康的主要?dú)⑹帧Ｔ谀[瘤免疫治療日趨受到重視的同時(shí),腫瘤免疫逃逸直接影響了腫瘤免疫治療的有效性。荷瘤機(jī)體本身的免疫系統(tǒng)功能缺陷在錯(cuò)綜復(fù)雜的腫瘤免疫逃逸機(jī)制中占有主導(dǎo)地位。腫瘤源性因子誘導(dǎo)的免疫細(xì)胞功能失調(diào)在腫瘤的免疫逃逸過程中發(fā)揮重要作用。
　　樹突狀細(xì)胞(DC)作為已知的功能最強(qiáng)的專職抗原提呈細(xì)胞,通過攝取、加工處理和提呈抗原來啟動特異性免疫應(yīng)答。多種惡性腫瘤可以募集未成熟DC(iDC)到腫瘤局部,在腫瘤局部微環(huán)境中

2、富含的大量腫瘤源性因子的影響下,抑制其成熟為功能性抗原提呈細(xì)胞。與成熟DC(mDC)不同的是,這些iDC可通過多種機(jī)制誘導(dǎo)機(jī)體免疫失能或免疫耐受,進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸。
　　我們前期基于肝癌T7噬菌體cDNA文庫建立了一種高通量篩選技術(shù),對肝癌細(xì)胞所有可能與iDC作用的分子進(jìn)行了系統(tǒng)全面的篩選,從中獲得了一系列可以與iDC相互作用的腫瘤細(xì)胞表面分子和腫瘤源性因子。其中,生長分化因子15(GDF-15)引起了我們的關(guān)注。
　　

3、GDF-15又叫巨噬細(xì)胞抑制性細(xì)胞因子,是TGF-β超家族的成員之一,在胚胎發(fā)育、細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)調(diào)控、炎癥發(fā)生和急性損傷后組織修復(fù)過程中發(fā)揮重要作用。其表達(dá)失調(diào)和信號通路紊亂還與多種疾病以及腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。但目前關(guān)于GDF-15與免疫細(xì)胞的相互作用了解甚少。
　　因此,我們從以下方面研究了在GDF-15的作用下,DC成熟和功能的改變:(1)細(xì)胞形態(tài);(2)膜分子表達(dá)水平;(3)吞噬能力;(4)細(xì)胞因子分泌水平;(5)刺激T細(xì)胞增

4、殖和CTL細(xì)胞活化的能力;(6)激活機(jī)體抗腫瘤特異性免疫反應(yīng)的能力。本研究發(fā)現(xiàn),GDF-15可抑制DC成熟過程中的樹突形成;抑制膜分子CD83、CD86和HLA-DR的表達(dá);促進(jìn)吞噬能力;抑制IL-12的分泌,促進(jìn)TGF-β1的分泌;抑制DC刺激T細(xì)胞增殖和CTL細(xì)胞活化的能力;抑制DC激活機(jī)體抗腫瘤特異性免疫反應(yīng)的能力。
　　上述結(jié)果首次證實(shí)GDF-15可以抑制DC的成熟和功能,通過抑制了DC激活抗腫瘤特異性免疫應(yīng)答的能力而促進(jìn)