重組人B型利鈉肽對急性心肌梗死伴心力衰竭的冠脈循環(huán)和腎循環(huán)血流動力學(xué)效應(yīng)的系列研究.pdf

1、B型鈉尿肽(B-type natriuretic peptide,BNP)是一種血管活性多肽,具有擴張動靜脈、降低肺循環(huán)阻力、利鈉尿和拮抗心力衰竭(heart failure,HF)時神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活等生理作用。2001年美國食品藥品管理局批準(zhǔn)重組人B型鈉尿肽(recombinant human B-type natriuretic peptide,rhBNP)應(yīng)用于急性失代償性心力衰竭的治療,被認(rèn)為是心力衰竭治療的新途徑。但近期的有

2、研究認(rèn)為rhBNP可能導(dǎo)致心力衰竭患者腎功能惡化、冠脈竊血或短期死亡率升高。目前,關(guān)于rhBNP對HF患者冠脈循環(huán)和腎循環(huán)血流動力學(xué)的直接觀察尚缺乏。
　　 本研究在建立急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)-HF模型的基礎(chǔ)上,應(yīng)用冠狀動脈/腎動脈內(nèi)多普勒血流測定結(jié)合量化動脈造影的方法分析重組人B型鈉尿肽在AMI-HF狀態(tài)下的冠脈循環(huán)和腎循環(huán)有創(chuàng)血流動力學(xué)效應(yīng)。觀察rhBNP在急性心肌梗死

3、并心力衰竭患者急診冠脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)圍手術(shù)期應(yīng)用的療效與安全性。
　　 本研究內(nèi)容分為以下三個部分:
　　 第一部分急性心肌梗死并心力衰竭豬模型的構(gòu)建
　　 目的:探討閉胸導(dǎo)管法球囊閉塞冠狀動脈LAD結(jié)合分次定量微血栓懸液灌注構(gòu)建AMI-HF模型的可行性,觀察冠脈循環(huán)、腎循環(huán)的血流動力學(xué)變化。
　　 方法:3-5個月齡的約克型豬10

4、頭,記錄基線心電圖和超聲心動圖。在全麻和無菌條件下,股深動脈穿刺取血制備微血栓,然后行冠脈造影和左心室造影,監(jiān)測左室舒張末期壓力(left ventricular end-diastolic pressure,LVEDP)。多普勒導(dǎo)絲置入LAD遠端監(jiān)測冠脈內(nèi)平均峰值血流速度(average peak velocity of coronary,APVc)。于LAD中遠段阻斷前向血流30-45min,至ST段抬高持續(xù)15min以上后撤出球囊

5、,然后分次注入無菌復(fù)合微血栓懸液,至LVEDP≥18 mm Hg停止注射。術(shù)中持續(xù)監(jiān)測心電圖。分別于制模前、成模后2、4、8、12和24h取血測定肌鈣蛋白(TroponinI,TnI)和肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB,CK-MB)水平。AMI成模標(biāo)準(zhǔn):ECG符合心肌梗死表現(xiàn),心肌壞死標(biāo)記物升高至正常值2倍;HF成模標(biāo)準(zhǔn)LVEDP≥18 mm Hg。分別于球囊閉塞前和HF模型建立后即刻、30和60 min時記錄冠脈內(nèi)

6、壓力,并記錄APV。和冠狀動脈平均灌注壓(coronary pressure,Pc)、最大充血狀態(tài)下平均峰值血流速度(hyperemiaaverage peak velocity,hAPVc),進而計算冠脈血流儲備(coronary flowreserve,CFR)、冠脈循環(huán)阻力(coronary resistance,CR)和冠脈血流量(coronary blood flow,CBF)。行腎動脈造影,測得平均腎動脈壓(renalart

7、ery pressure,Pra),并行計算機輔助腎動脈直徑測量,比較制模前和心衰模型成模后腎動脈管徑的變化。多普勒導(dǎo)絲測定腎動脈平均峰值速率(APV of renal artery,APVra),并得出腎血管阻力(renal vasvular resistance,RVR)和腎血流量(renal blood flow,RBF)。分別于制模前、成模后即刻、成模后6和24h測定血漿BNP水平。分別于制模前、成模后即刻和24h行心臟超聲檢查

8、,測定左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF),同時觀察室壁運動情況。
　　 小結(jié):利用球囊閉塞LAD結(jié)合微血栓懸液灌注方法制作豬AMI-HF模型符合AMI-HF的病理生理學(xué)特點,是研究AMI-HF較為可靠的動物實驗?zāi)Ｐ汀?br>　　 第二部分重組人B型鈉尿肽對豬急性心肌梗死并心力衰竭模型冠脈循環(huán)和腎循環(huán)血流動力學(xué)效應(yīng)的研究
　　 目的:評價靜脈應(yīng)用rhBNP對冠脈

9、循環(huán)和腎循環(huán)灌注的影響。方法:3-5個月齡的約克豬14頭,采用上述動物制模方法,選擇LVEDP持續(xù)高于18mmHg為研究對象。按1∶1隨機分入rhBNP組和生理鹽水組。rhBNP組給予rhBNP1.5μg·kg-1,2min內(nèi)勻速靜推后,以0.010μg·kg-1·min-1靜脈泵入60min后,根據(jù)LVEDP可調(diào)整劑量至0.015-0.030μg·kg-1·min-1,以LVEDP穩(wěn)定低于12mmHg為達目標(biāo)血動學(xué)效應(yīng)。給藥過程中如M

10、BP≤65mmHg,rhBNP停止加量或減量,維持MBP≥65mmHg。對照組給予等容積生理鹽水。觀測時間點為球囊閉塞前基線狀態(tài)、AMI-HF成模后即刻、0.010μg·kg-1·min-1泵入60min后和達目標(biāo)血動學(xué)參數(shù)時,在上述各觀測冠脈直徑、Pc變化,多普勒導(dǎo)絲記錄冠脈LAD遠端血流頻譜變化,測得APV、CR,在制模成功后即刻和達目標(biāo)血動學(xué)效應(yīng)后分別測定CFR;腎動脈造影測量Pra并測定腎動脈直徑。多普勒血流測定APVra,并得

11、到RVR。所有成模約克型豬均在基線狀態(tài)下,AMI-HF制模成功即刻,rhBNP0.010μg·kg-1·min-1泵入60分鐘后,達目標(biāo)血流動力學(xué)參數(shù)后進行超聲心動圖檢查。
　　 小結(jié):AMI-HF模型豬靜脈內(nèi)應(yīng)用rhBNP,可以增加病變冠脈血流,升高CFR,改善冠脈循環(huán)和腎循環(huán)灌注。
　　 第三部分重組人B型鈉尿肽在急性心肌梗死并心力衰竭患者急診冠脈介入治療圍手術(shù)期應(yīng)用的療效與安全性的臨床研究
　　 目的:研究

12、靜脈應(yīng)用rhBNP在AMI-HF患者圍急診PCI手術(shù)期應(yīng)用的療效和安全性。
　　 方法:選擇在我科連續(xù)住院的、發(fā)病24h內(nèi)的AMI-HF患者共87例,按1∶1隨機給予rhBNP1.5μg·kg-12min內(nèi)勻速靜推后,以0.0075μg·kg-1·min-1靜脈泵入,如患者初始血壓為90-100mmHg,不給予首劑靜推劑量;在維持收縮壓(SBP)≥85 mm Hg,平均壓(MBP)≥65mmHg的狀態(tài)下,醫(yī)師可根據(jù)患者病情調(diào)整劑

13、量至0.015-0.030μg·kg-1·min-1,持續(xù)給藥24h。對照組給予生理鹽水靜點,根據(jù)患者病情和診療指南,醫(yī)師可給予強心藥物、靜脈血管擴張藥物、靜脈利尿藥及降脂、ACEI、抗凝抗血小板藥物治療。病人入選后經(jīng)橈尺動脈路徑行pPCI檢查1.臨床癥狀評估:記錄治療前后的Killip分級變化。記錄治療前后心率(HR)和收縮壓(SBP)變化情況。分別于給藥前、停藥后6h、14d、30d取靜脈血,測定血漿BNP水平。分別于給藥前、用藥2

14、4h、14d和30d進行超聲心動圖檢查,測定左室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)和左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。分別于給藥前、用藥24h、48h、72h、7d和14d測定血肌酐(Scr),應(yīng)用簡化MDRD方程計算腎小球濾過率(eGFR)。造影劑腎病定義為排除其他腎臟損害因素后,Scr水平較使用造影劑前升高25％以上或SCr絕對值增加44.2umol/L。記錄入院7d內(nèi)連續(xù)心電監(jiān)測室性心律失常的發(fā)生情況,記錄30d內(nèi)主要心臟不良事件(main adv