羅格列酮聯(lián)合阿米洛利治療常染色體顯性多囊腎病的實驗研究.pdf

1、本研究目的: 通過保鉀利尿劑阿米洛利與PPARγ激動劑羅格列酮聯(lián)合應用治療常染色體顯性遺傳性多囊腎病動物模型Han：SPRD雜合子大鼠，在觀察其療效和安全性的同時評價阿米洛利對羅格列酮導致心肌損傷的保護作用，并探討可能的機制。 研究方法: 將Han：SPRD大鼠和SD大鼠分別分為對照組，羅格列酮組，阿米洛利組，阿米洛利聯(lián)合羅格列酮組。3周起灌胃給藥，時間6個月。每月采血行生化檢測，觀察血電解質(zhì)，尿電解質(zhì)，腎功能，

2、血糖，血脂等指標。6月后行心臟超聲檢查觀察大鼠心臟功能。動物處死后稱取心臟、肝臟、腎臟，留取組織行病理檢查，觀察各臟器的病理學狀態(tài)。取新鮮心肌組織檢測心肌細胞膜上Na+K+-ATP酶活性，觀察羅格列酮和阿米洛利對其的影響。 結(jié)果: 羅格列酮聯(lián)合阿米洛利藥物干預Han：SPRD大鼠2個月開始，羅格列酮組和羅格列酮聯(lián)合阿米洛利治療組的大鼠的BuN、血清肌酐值均顯著低于陰性對照組(P＜0.05)，腎臟組織學指標中羅格列酮治療組

3、和聯(lián)合治療組與對照組相比腎重/體重明顯改善(P＜0.05)，囊腫大小及數(shù)量、腎小管囊性擴張程度腎間質(zhì)纖維化及間質(zhì)炎細胞浸潤程度均較對照組明顯改善。而羅格列酮組和聯(lián)合治療組之間各指標比較兀統(tǒng)計學差異。各治療組與對照組相比血糖、血脂水平無顯著性差異。6個月后無論Han：SPRD大鼠還是SD大鼠，羅格列酮組與對照組相比體重、心重/體重均明顯增加(P＜0.05)，而聯(lián)合用藥組與后者相比無明顯差異。兩種大鼠羅格列酮組均出現(xiàn)明顯血鈉偏高，尿鈉偏低，

4、聯(lián)合用藥組血鈉水平介于羅格列酮組與對照組之間。心臟超聲檢查發(fā)現(xiàn)羅格列酮組大鼠的左室后壁收縮期厚度(LNPW；s)與舒張期厚度(INPW；d)均有所增加，收縮期室間隔厚度(IVS；d)與舒張期室間隔厚度(IVS；s)也有所增加，左室射血分數(shù)(EF)和左室短軸縮短率(FS)并未出現(xiàn)明顯變化。而聯(lián)合用藥組心超各項指標與對照組無明顯差別。心肌組織學檢查中兩種大鼠羅格列酮組均出現(xiàn)心肌組織受損，心肌細胞出現(xiàn)水腫，排列紊亂，部分出現(xiàn)小灶狀或片狀壞死，

5、部分肌原纖維溶解，心肌纖維粗大，心肌細胞間隙明顯增寬；而聯(lián)合用藥組心肌纖維排列較整齊，無心肌纖維的破壞，可見橫紋，細胞間隙部分增寬，基本逆轉(zhuǎn)其病理損害。在心肌細胞膜Na+K+-ATP酶活性檢測中，兩種大鼠羅格列酮組心肌細胞膜Na+K+-ATP酶活性均明顯降低(P＜0.05)：阿米洛利組和聯(lián)合治療組與羅格列酮組相比，Na+K+-ATP酶活性均有明顯增加(P＜0.05)。 結(jié)論: 噻唑烷二酮類藥物羅格列酮聯(lián)合阿米洛利可有效延

6、緩ADPKD動物模型雄性Han：SPRD雜合子大鼠腎功能進展速度，顯著延長多囊腎大鼠生存期，對于多囊腎病大鼠病程有明顯保護作用，且這種作用并不依賴于羅格列酮降糖、降脂等代謝調(diào)節(jié)作用。但羅格列酮存在體液潴留作用，增加心臟負荷，加重心衰的發(fā)生發(fā)展，可能與羅格列酮抑制心肌細胞膜Na+K+-ATP酶活性有關(guān)。而阿米洛利可較好保護心肌細胞膜Na+K+-ATP酶活性。其聯(lián)合羅格列酮治療多囊腎可有效緩解后者的心臟副作用，長期應用安全有效，在多囊腎病的