Menin通過PTN-RPTPβ-ζ信號(hào)通路調(diào)控肺癌及其自身SUMO化翻譯后修飾的研究.pdf

1、廈門大學(xué)學(xué)位論文原創(chuàng)性聲明另夕卜，該學(xué)位論文為(伽％荔、矽)課題(組)的研究成果，爹得(／7心杉彳‘多)課0(組)經(jīng)費(fèi)或?qū)嶒?yàn)室的資助，在(詹喊多影實(shí)驗(yàn)璽完成。(請?jiān)谝陨侠ㄌ?hào)內(nèi)填寫課聲明人(簽名)：7鴛多夕、、上J、年石月歹日摘要MENl是多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤1型(MENl)綜合征發(fā)生的關(guān)鍵抑癌基因，編碼一個(gè)含有610個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)menin。在多種人類疾病如垂體瘤、甲狀腺腫瘤、胰島素瘤等內(nèi)分泌腫瘤中都發(fā)現(xiàn)MENl的突變。進(jìn)一步的研究表

2、明，menin在白血病中有著相反的功能。Menin通過與mixed1ineageleukemiaproteins(MLL)相互作用，促進(jìn)組蛋白3號(hào)第4位的賴氨酸三甲基化(H3K4me3)，進(jìn)而上調(diào)Hox家族基因的表達(dá)，調(diào)控白血病的發(fā)生及發(fā)展。但Menin是否調(diào)控其他非內(nèi)分泌腫瘤如肺癌尚不明確。在內(nèi)分泌腫瘤中作為抑癌因子，而在白血病中作為促癌因子，menin主要通過與染色體修飾酶相互作用，進(jìn)而在表觀遺傳學(xué)水平調(diào)控下游分子的轉(zhuǎn)錄。有報(bào)道顯示

3、，menin蛋白上的絲氨酸可以被磷酸化，但其是否有其他具有生物學(xué)功能的翻譯后修飾還不清楚。在該研究中我們發(fā)現(xiàn)，menin在肺癌中扮演著抑癌基因的角色。Menin能夠抑制肺癌細(xì)胞的增殖，此過程是通過抑制生長因子pleiotrophin(PTN)及其受體anaplasticlymphomakinase(ALK)的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的。Menin結(jié)合到PTN的啟動(dòng)子上，通過提高由Polycomb家族成員enhancerofzestehomolog2(

4、EZH2)介導(dǎo)的組蛋白3號(hào)第27位的賴氨酸三甲基化(H3K27me3)進(jìn)而抑制其表達(dá)。進(jìn)一步的研究表明，menin不僅能夠抑制肺癌細(xì)胞的增殖，而且抑制肺癌細(xì)胞的遷移。Menin通過抑制PTN的表達(dá)，進(jìn)而間接的抑制其另一受體proteintyrosinephosphatasebeta／zeta(RPTPB／‘)的表達(dá)，并同時(shí)調(diào)控多種與遷移相關(guān)的信號(hào)通路，包括integrinQvB3、focaladhesionkinase(FAK)、pho

5、sphatidylinosit013kinase(P13K)及磷酸化的extracellularsignalregulatedkinase1／2(pERKl／2)。進(jìn)一步的研究揭示menin在體內(nèi)和體外都受到smallubiquitinrelatedmodifier(SUMO化)的翻譯后修飾，并且SUMO蛋白酶能夠顯著的降低menin的SUMO化。質(zhì)譜分析結(jié)果顯示，menin蛋白上第591位的賴氨酸(K591)通過G—G結(jié)構(gòu)域共價(jià)結(jié)合S