17-AAG對膽囊癌的體外治療作用研究.pdf

1、在常見消化系統(tǒng)惡性腫瘤中，膽囊癌占第五位。在膽道惡性腫瘤中，膽囊癌則是最常見。由于這種腫瘤侵襲性高，早期癥狀不明顯，導致早期診斷困難，手術切除率低，預后非常差。膽囊癌是一種極難對付的惡性腫瘤，治療一直是臨床上的棘手難題，近年來診治方面沒有明顯進展。開展膽囊癌相關基礎與臨床研究、提高膽囊癌的診治水平是膽道外科十分迫切的任務。 膽囊癌早期轉移及高度的侵襲性是惡劣預后的主要原因。而且對一般化療藥物缺乏敏感性，也導致治療不佳。運用合適的

2、研究模型，尋找膽囊癌浸潤轉移的分子生物學機制是對膽囊癌深入了解到進一步干預治療的有效途徑。由于缺乏合適的研究工具，國內膽囊癌的基礎和臨床研究既不系統(tǒng)也不深入。前瞻性、試驗性研究較少，深度和廣度遠遠落后于其他腫瘤的研究水平。 總之，膽囊癌由于預后非常惡劣、發(fā)病率逐年增高，應該對其給予足夠重視和深入研究。腫瘤的侵襲和轉移是研究的重點，建立合適的體內外研究模型，研究腫瘤進展的分子機制，開發(fā)有效的化療藥物等幾個方面是膽道腫瘤基礎研究的方

3、向。本文將著重研究討論17-AAG對膽囊癌的體外治療作用，為其進一步運用于臨床打下基礎。 第一部分17-AAG對膽囊癌的體外細胞毒作用 格爾德霉素(GA)類藥物是近年來抗腫瘤藥物開發(fā)的熱點之一。研究了格爾德霉素德低毒性衍生物17-烯丙胺-17-脫甲氧格爾德霉素(17-AAG)對膽囊癌細胞生長的影響。四氮唑鹽法(MTT)細胞毒實驗顯示17-AAG抑制腫瘤細胞生長的有效濃度(IC50)在20gM水平左右。17-AAG在最大血

4、藥濃度(Cmax)時對GBC-SD的生長抑制率大約在43.50％-48.83％范圍，比較5-氟脲嘧啶(5-FU)(Cmax10μg/ml)、絲裂霉素(MMC)(Cmax3μg/ml)、阿霉素(ADM)(Cmax0.4μg/ml)、順鉑(DDP) (Cmax3μg/ml)、環(huán)磷酰胺(CTX)(Cmax20μg/ml)、長春新堿(VCR)(Cmax0.5μg/ml)所對應的抑制率可以初步估計體外17-AAG在Cmax時對膽囊癌細胞的療效略低

5、于MMC(56.67％)，與5-FU(46.14％)相當，而強于DDP(36.52％)、ADM(26.93％)、VCR(22.20％)、CTX(17.83％)。 第二部分17-AAG對膽囊癌的體外化療增敏作用 在前面的實驗中觀察到17-AAG在其低濃度0.1和1.0umol/L時對膽囊癌的抑制率分別為1.76％和6.92％，顯示很低的毒性。用MTT 細胞毒實驗檢測這兩個濃度時藥物的化療增敏作用，結果顯示0.1和1μM 1

6、7-AAG能夠增加5-FU、MMC、ADM、DDP、VCR、CTX的藥物對GBC-CD生長的抑制作用，有顯著的增效作用。相對來看，1μM 17-AAG增敏作用較強。17-AAG可能成為膽囊癌化療和抗轉移的有效藥物及化療增敏劑。 結論： 運用GAs類藥物抑制HSP90的功能將導致有關生長因子、信號通路的阻斷，例如HGF/C-met通路，從而產(chǎn)生抑制膽囊癌細胞生長和化療增敏的作用。將其應用于膽囊癌的治療有望產(chǎn)生顯著的療效并能