CXCR4特異性拮抗劑AMD3100對(duì)小鼠角膜堿燒傷新生血管的治療作用及其機(jī)制研究.pdf

1、第二軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文CXCR4特異性拮抗劑AMD3100對(duì)小鼠角膜堿燒傷新生血管的治療作用及其機(jī)制研究姓名：彭亮紅申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專業(yè)：眼科學(xué)指導(dǎo)教師：柳林20090501CXCR4特異性拮抗劑AMD3100對(duì)小鼠角膜堿燒傷新生血管的治療作用及其機(jī)制研究摘要角膜新生血管(cornealneovascularization，CNV)是多種眼表疾病如眼化學(xué)傷、熱燒傷、感染性角膜疾病、非感染性角膜疾病及角膜變性等的顯著特征之一，也是角膜

2、移植術(shù)后發(fā)生排斥反應(yīng)的高危因素。在發(fā)達(dá)國(guó)家，新生血管化引起的眼部疾病已占失明原因的首位。在我國(guó)，它所引起的失明也已成為目前所面臨的突出問(wèn)題之一，也是臨床上最棘手的問(wèn)題之一。角膜新生血管的發(fā)生是一個(gè)極其復(fù)雜的病理過(guò)程，與角膜損傷后新生血管形成因子和抑制因子之間的平衡失調(diào)有關(guān)。然而，確切的發(fā)生機(jī)制卻尚不清楚。研究角膜新生血管的發(fā)生機(jī)制，探討其治療手段是角膜病領(lǐng)域的重要內(nèi)容?；|(zhì)細(xì)胞衍生因子1(stromalcellderivodfactor

3、l，SDF1)，是一類新近發(fā)現(xiàn)的具有趨化活性的細(xì)胞因子。研究表明，SDF1及其特異性受體CXCR4所構(gòu)成的SDF1／CXCR4軸在介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、造血干細(xì)胞遷移及歸巢、惡性腫瘤尤其是血液腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移以及HIV感染等方面發(fā)揮著重要的作用。雖然VEGF仍是目自訂為止發(fā)現(xiàn)的功能最強(qiáng)烈的促血管因子，但是近年來(lái)的研究證實(shí)，SDFI／CXCR4廣泛參與體內(nèi)各種炎癥以及新生血管形成有關(guān)的疾病，也與眼部新生血管性疾病關(guān)系密切。器官和組織的血管系統(tǒng)形成包

4、括兩種不同的過(guò)程：血管發(fā)生(vasculogenesis，VG)和血管生成(angiogenesis，AG)。血管發(fā)生是指中胚層來(lái)源的血管干細(xì)胞或內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelialprogenitorcells，EPCs)在原位分化、聚集、形成心臟和大血管的始基以及胚胎和胚胎外的毛細(xì)胞血管；血管生成是指血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，從已存在的血管發(fā)芽或非發(fā)芽的方式生成新的毛細(xì)血管。曾經(jīng)認(rèn)為血管發(fā)生僅發(fā)生于早期胚胎形成階段，近年來(lái)，隨著在外周

5、循環(huán)中發(fā)現(xiàn)EPCs，在缺血刺激下EPCs可聚集到血管生成部位，證明骨髓來(lái)源的EPCs能夠遷移到血管形成活躍的組織，參與病理和生理性血管形成。生理狀態(tài)下，EPCs貯存于骨髓中，外周血中的EPCs數(shù)量很少。在某種生理或病理狀態(tài)下骨髓中的EPCs可被動(dòng)員進(jìn)入外周血。雖然EPCs的具體動(dòng)員機(jī)制尚不清楚，但是大量的研究證實(shí)，SDF1／CXCR4軸是介導(dǎo)造血干細(xì)胞歸巢和動(dòng)員的最重要的因素。SDF1主要在骨髓基質(zhì)細(xì)胞及骨髓內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，SDF1唯一的