非甾體類抗炎藥相關(guān)胃十二指腸黏膜損傷的臨床研究.pdf

1、非甾體類抗炎藥是目前應(yīng)用最廣泛的藥物之一。在服用NSAID人群中，年齡>65歲，有消化性潰瘍病史，同時(shí)服用糖皮質(zhì)激素或抗凝藥物，增加NSAID劑量或多種NSAID同時(shí)使用等因素增加消化性潰瘍的發(fā)生率。幽門螺桿菌感染與服用NSAID在加重胃、十二指腸損傷方面是否有協(xié)同作用還有待證實(shí)。隨著NSAID藥物應(yīng)用范圍越來越廣，NSAID相關(guān)胃腸黏膜損傷引起的危害也愈加顯著。 目前防治NSAID相關(guān)消化性潰瘍的方案各有利弊。特異性COX—2

2、抑制劑可以顯著減輕患者胃腸黏膜損傷，但潛在的心血管副作用限制了部分患者服用此類藥物。米索前列醇類藥物能夠有效預(yù)防消化性潰瘍，但胃腸道副反應(yīng)如腹瀉的發(fā)生率較高，影響患者依從性，其它胃黏膜保護(hù)劑如替普瑞酮等的相關(guān)臨床研究較少。質(zhì)子泵抑制劑能夠有效預(yù)防黏膜損傷與潰瘍，但高昂的費(fèi)用加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。組胺H2受體阻滯劑價(jià)格低廉，但不能明顯減少內(nèi)鏡下胃潰瘍的發(fā)生率。其它存在的問題還包括：停藥后長期的保護(hù)作用下降，不同治療方案在我國人群中的有效性與安

3、全性有待進(jìn)一步證實(shí)，對(duì)于低危人群的防治策略不明確等。圍繞這些問題展開研究，有助于尋找適合我國NSAID服用人群的胃腸道保護(hù)措施。 普遍認(rèn)為NSAID抑制環(huán)氧化酶是其導(dǎo)致胃腸道損害的重要機(jī)制，研究較多的COX同工酶包括COX-1與COX—2。COX-1常態(tài)下廣泛存在于胃腸道等組織細(xì)胞，具有保護(hù)胃腸道黏膜等多種作用。COX—2在受到外來刺激時(shí)被誘導(dǎo)而大量產(chǎn)生。近年來有研究發(fā)現(xiàn)COX—2有促進(jìn)黏膜組織修復(fù)的作用，但是這一現(xiàn)象并未被廣泛

4、證實(shí)，在長期服用NSAID患者中，COX表達(dá)水平與胃黏膜損傷的關(guān)系值得探討，黏膜保護(hù)劑替普瑞酮是否通過影響COX表達(dá)產(chǎn)生對(duì)于NSAID相關(guān)胃黏膜損傷的保護(hù)作用也值得研究。 綜上所述，明確長期服用NSAID人群胃、十二指腸黏膜損傷情況，評(píng)估影響消化性潰瘍發(fā)生的各危險(xiǎn)因素，為判斷高風(fēng)險(xiǎn)人群提供依據(jù)，觀察根除Hp與替普瑞酮治療NSAID相關(guān)胃十二指腸黏膜損傷的效果，可以為長期服用NSAID人群選擇治療方案提供參考，測定長期服用NSAI

5、D患者胃黏膜內(nèi)COX水平、黏液水平變化為進(jìn)一步探討NSAID相關(guān)胃黏膜損傷修復(fù)機(jī)制提供參考。 第一部分長期服用NSAID人群胃十二指腸黏膜損傷的臨床流行病學(xué)研究 目的： 通過調(diào)查長期服用NSAID患者胃十二指腸黏膜損傷情況，探討發(fā)生胃十二指腸黏膜損傷的危險(xiǎn)因素。 方法： 連續(xù)收集我院心血管?？婆c風(fēng)濕免疫?？崎T診184例長期服用NSAID藥物的患者作為研究對(duì)象，同時(shí)以性別、年齡匹配的非NSAID服用

6、者為對(duì)照。記錄一般資料，對(duì)患者的消化不良癥狀進(jìn)行評(píng)分，于胃鏡下行黏膜損傷評(píng)分并留取標(biāo)本行Hp檢測。使用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，采用t檢驗(yàn)、Mann—Whitney U檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)比較組間差異，采用Logistic回歸模型進(jìn)行多因素相關(guān)分析。 結(jié)果： 184例長期服用NSAID患者中共發(fā)現(xiàn)消化性潰瘍63例，其中胃潰瘍22例十二指腸潰瘍34例復(fù)合性潰瘍7例，其余121例無潰瘍患者中，57例胃黏膜存在3處及3

7、處以上糜爛灶。服用NSAID患者組黏膜損傷評(píng)分較非NSAID對(duì)照組評(píng)分顯著升高。采用Logistic回歸模型分析，Hp感染是長期服用NSAID人群發(fā)生消化性潰瘍的重要危險(xiǎn)因素，癥狀評(píng)分升高也增加消化性潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)。 在上述長期服用NSAID患者中，服用低劑量阿司匹林者共85例，發(fā)現(xiàn)消化性潰瘍26例，其中胃潰瘍2例十二指腸潰瘍19例復(fù)合性潰瘍5例。在59例無潰瘍患者中，胃黏膜存在3處及3處以上糜爛灶的患者共34例。服用低劑量阿司匹林

8、人群胃十二指腸黏膜損傷同樣明顯，并且感染Hp患者發(fā)生潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，是否存在潰瘍與癥狀無關(guān)系。 結(jié)論： 長期服用NSAID患者胃十二指腸黏膜損傷顯著，Hp感染是重要危險(xiǎn)因素，顯著的消化不良癥狀也預(yù)示潰瘍風(fēng)險(xiǎn)增加。低劑量阿司匹林與其它NSAID相比，胃腸道損傷的發(fā)生率相似。 第二部分長期服用NSAID人群胃十二指腸黏膜損傷的臨床干預(yù)研究 第一節(jié)替普瑞酮對(duì)HP陰性患者NSAID相關(guān)胃黏膜損傷的作用研究

9、 目的： 采用前瞻、隨機(jī)對(duì)照的研究方法，觀察Hp陰性患者中替普瑞酮對(duì)NSAID相關(guān)胃十二指腸黏膜損傷的作用。 方法： 選擇我院心血管?？婆c風(fēng)濕免疫專科門診長期服用NSAID藥物的患者作為研究對(duì)象，采用前瞻、隨機(jī)對(duì)照方法將92例無消化性潰瘍的Hp陰性患者隨機(jī)分入干預(yù)組與非干預(yù)組，隨訪3個(gè)月，均按原病情需要繼續(xù)服用NSAID治療，干預(yù)組患者加服替普瑞酮，非干預(yù)組不服用任何胃黏膜保護(hù)劑或胃酸抑制劑，隨訪開始與結(jié)束時(shí)

10、分別記錄癥狀嚴(yán)重程度、胃鏡下黏膜損傷情況。主要觀察指標(biāo)為內(nèi)鏡下潰瘍或消化道出血、穿孔、梗阻等潰瘍并發(fā)癥，次要指標(biāo)為內(nèi)鏡下胃十二指腸黏膜損傷評(píng)分與消化道癥狀評(píng)分。研究使用意向性分析與符合方案集進(jìn)行分析。使用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，采用Wilcoxon檢驗(yàn)、Mann—Whitney U檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)比較組間差異。 結(jié)果： 兩組患者于入選時(shí)胃黏膜損傷評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，隨訪3個(gè)月后，以ITT人群進(jìn)行分析，干預(yù)組

11、患者胃黏膜損傷評(píng)分低于非干預(yù)組，干預(yù)組黏膜損傷評(píng)分下降值與非干預(yù)組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在干預(yù)組無新發(fā)的消化性潰瘍病例，而非干預(yù)組新出現(xiàn)1例復(fù)合性潰瘍及1例胃潰瘍。 使用PP集分析，隨訪結(jié)束時(shí)干預(yù)組胃十二指腸黏膜損傷評(píng)分顯著低于非干預(yù)組，干預(yù)組黏膜損傷評(píng)分下降值顯著大于非干預(yù)組. 結(jié)論： 在Hp陰性患者中替普瑞酮有促進(jìn)NSAID相關(guān)胃黏膜損傷修復(fù)及預(yù)防潰瘍發(fā)生的作用。 第二節(jié)根除Hp對(duì)NSAID相關(guān)胃十

12、二指腸黏膜損傷的作用研究 目的： 采用前瞻、隨機(jī)對(duì)照的研究方法，探討在長期服用NSAID患者中根除Hp治療對(duì)胃十二指腸黏膜損傷的作用。 方法： 研究對(duì)象： 選擇我院心血管?？婆c風(fēng)濕免疫專科門診長期服用NSAID藥物的患者作為研究對(duì)象，采用前瞻、隨機(jī)對(duì)照方法將82例Hp陽性患者分為根除組與非根除組隨訪，基線期兩組患者一般情況及黏膜損傷評(píng)分近似；所有患者均根據(jù)原發(fā)病治療需要繼續(xù)服用NSAID3個(gè)月；治

13、療組患者采用三聯(lián)治療方案進(jìn)行根除Hp治療，隨后服用胃黏膜保護(hù)劑替普瑞酮維持治療，非根除組僅服用替普瑞酮治療；觀察指標(biāo)、數(shù)據(jù)分析及統(tǒng)計(jì)方法同第一節(jié)。 結(jié)果： 隨訪3個(gè)月后，以ITT人群進(jìn)行分析，根除組胃黏膜損傷評(píng)分顯著降低，根除組黏膜損傷評(píng)分平均下降值為6.11±2.93，非根除組為4.05±4.64，兩組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，根除組潰瘍愈合率顯著高于非根除組。根除Hp后癥狀積分有下降趨勢，但各時(shí)間點(diǎn)均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

14、 以PP集分析，根除組潰瘍愈合率顯著高于非根除組。 結(jié)論： 對(duì)于Hp陽性的NSAID長期使用者，根除Hp可明顯降低胃黏膜損傷的發(fā)生。 第三部分長期服用NSAID患者胃竇黏膜COX表達(dá)的檢測及替普瑞酮對(duì)COX表達(dá)與黏液合成的影響 第一節(jié)長期服用NSAID患者胃竇黏膜COX表達(dá)的檢測及替普瑞酮干預(yù)的影響 目的： 通過檢測胃竇黏膜內(nèi)環(huán)氧合酶的mRNA水平，探討長期服用NSAID患者胃黏膜

15、COX基因表達(dá)變化及替普瑞酮干預(yù)的影響。 方法： 選擇我院心血管專科與風(fēng)濕免疫?？崎T診長期服用NSAID藥物且HP陰性的患者作為研究對(duì)象，同時(shí)以HP陰性非NSAID服用患者進(jìn)行對(duì)照，于入組及隨訪結(jié)束時(shí)，分別于胃鏡下留取胃竇黏膜標(biāo)本檢測COX基因表達(dá)水平。使用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)等比較兩組間差異。 結(jié)果： HP陰性長期服用NSAID患者組胃竇黏膜COX-1mRNA的相

16、對(duì)表達(dá)量與非NSAID患者組比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組患者COX—2相對(duì)表達(dá)量也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。隨訪結(jié)束時(shí)，接受替普瑞酮干預(yù)的患者胃竇黏膜COX-1相對(duì)表達(dá)量無明顯增加；COX—2相對(duì)表達(dá)量略有升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論： 長期服用NSAID或使用替普瑞酮干預(yù)均不影響Hp陰性患者胃竇黏膜COX基因表達(dá)。 第二節(jié)替普瑞酮對(duì)NSAID患者胃黏液合成水平的影響 目的： 通過比較胃黏膜標(biāo)本黏液染色結(jié)果，

17、探討長期服用NSAID患者服用替普瑞酮治療后胃竇黏液合成的變化。 方法： 選擇我院心血管專科與風(fēng)濕免疫?？崎T診長期服用NSAID藥物的患者作為研究對(duì)象，選擇Hp陰性且接受替普瑞酮干預(yù)的患者與非干預(yù)組患者隨訪前后的黏膜標(biāo)本進(jìn)行研究。黏膜組織固定包埋后切片，采用過碘酸雪夫染色法顯示胃黏液，計(jì)數(shù)腺體著色比例與著色程度，記錄黏液染色結(jié)果并使用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。 結(jié)果： 過碘酸雪夫染色法