孤獨障礙兒童腦白質(zhì)結構異常及其相關遺傳機制的研究.pdf

1、腦圖像分析技術是當今計算機科學和生物醫(yī)學工程學科中十分活躍的研究領域，在計算機輔助下可以利用各種腦圖像分析技術實現(xiàn)對腦結構及腦功能的研究。對基因組序列中單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)的研究是人類基因組研究的重要進展之一，SNP作為第三代遺傳標記，可用于疾病基因的定位與克隆、關聯(lián)分析等，并在疾病的早期診斷、預防和治療等方面具有重要的應用價值。本文以基于腦磁共振成像(Magneticr

2、esonance imaging，MRI)和彌散張量成像(Diffusion tensor imaging，DTI)數(shù)據(jù)的腦圖像分析技術以及運用PCR產(chǎn)物微陣列芯片進行功能SNPs分型的技術為基礎，以孤獨障礙這一典型發(fā)育障礙疾病為應用，重點進行了四個方面的研究： 1.研究應用了基于像素的形態(tài)測量法(Voxel-based morphometry，VBM)對照分析了學齡孤獨障礙患兒的腦組織密度和體積異常。對17例智能正常的孤獨障礙

3、患兒以及15例年齡、性別、智商與之相匹配的健康兒童進行T1加權三維MRI成像，應用VBM分析比較兩組腦白質(zhì)密度和體積的差異。結果發(fā)現(xiàn)與正常對照組相比患者組大腦左側半球白質(zhì)的總體積減少(P=0.05)，右前扣帶同以及左頂上小葉區(qū)域腦白質(zhì)體積顯著減少(P<0.001)。孤獨障礙患兒右前扣帶回、右額中回區(qū)域的腦白質(zhì)密度下降(P<0.001)。 2.研究應用了VBM和纖維跟蹤的方法對照分析學齡孤獨障礙患兒腦白質(zhì)纖維的異常。對18例智能正

4、常的孤獨障礙患兒以及10例年齡、性別、智商與之相匹配的健康兒童進行DTI成像，應用基于VBM比較兩組被試全腦各向異性分數(shù)(fractionalanisotropy，F(xiàn)A)的差異。同時，采用纖維跟蹤技術比較了兩組之間額葉纖維的完整性。結果發(fā)現(xiàn)與對照組相比孤獨障礙患兒右側額下回、左側額中回及右側顳下回區(qū)域白質(zhì)的FA值下降，左頂上小葉區(qū)域白質(zhì)的FA值上升(P<0.001)；左側額葉短程纖維的表觀擴散系數(shù)(Apparent Diffusion

5、Coefficient，ADC)值較正常對照增大(P=0.048)；而右側額葉長程纖維的ADC值較對照組顯著增大(P=0.036)。 3.利用生物信息學方法通過網(wǎng)絡數(shù)據(jù)庫，搜索與孤獨障礙相關尤其與腦白質(zhì)異常發(fā)育相關的候選基因，結果選定了色氨酸-2，3-加雙氧酶(Tryptophan2，3 dioxygenase，TDO2)基因中的4個SNP(rs3755908，rs3775085，rs3755910和rs2292537)為研究對

6、象，探討TDO2基因SNP與孤獨障礙的遺傳關聯(lián)性。在112個漢族孤獨障礙患兒核心家系中，采用聚合酶鏈式反應和DNA芯片雜交技術進行了4個SNP位點的基因型檢測，采用傳遞不平衡檢驗(Transmission disequilibrium test，TDT)和單倍型的方法進行關聯(lián)分析。TDT分析顯示TDO2基因的SNP(rs3775085)的等位基因傳遞有顯著性差異(P=0.009)，等位基因A優(yōu)先傳遞給了孤獨障礙患兒。單倍型分析還表明單倍

7、型CACA和TCCA均過度傳遞給了孤獨障礙患者(P=0.003，P=0.023)。 4.在前3項研究的基礎上，進行不同TDO2基因型高功能孤獨障礙患兒腦白質(zhì)結構的比較研究。對6例TDO2基因rs3775085的基因型為A/A型的高功能孤獨障礙患兒以及3例年齡、性別、智商與之相匹配的rs3775085的基因型為A/C或C/C型的高功能孤獨障礙患兒進行MRI和DTI成像，應用基于VBM法分別比較兩組被試腦白質(zhì)體積、密度和FA值的差異