芳酸及其脂類藥物的分析 醫(yī)學(xué)課件

1、第七章芳酸及其酯類藥物的分析Chapter7TheAnalysisofAromaticDrugs苯甲酸類藥物：苯甲酸、丙磺舒和甲酚那酸。水楊酸類藥物：水楊酸、阿司匹林、二氟尼柳、對(duì)氨基水楊酸鈉、雙水楊酯和貝諾酯。基本內(nèi)容其他芳酸類藥物：布洛芬和氯貝丁酯。上述各類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)、鑒別試驗(yàn)和含量測定。基本內(nèi)容掌握1.苯甲酸類和水楊酸類代表藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與分析方法的關(guān)系2.阿司匹林及制劑的酸堿滴定法基本要求熟悉:1.苯甲酸鈉的雙相滴定法

2、2.典型藥物的特殊雜質(zhì)及其檢查法了解:其他芳酸類藥物的分析方法基本要求芳酸及其酯類藥物的分析結(jié)構(gòu)特征化學(xué)性質(zhì)分析方法(定性、定量)定義：含有取代苯基的一類羧酸化合物分類：依據(jù)結(jié)構(gòu)苯甲酸類水楊酸類(鄰羥基苯甲酸類)其它芳酸(苯乙酸等)第一節(jié)　典型藥物的分類與性質(zhì)Section1TypicalDrugsBasicProperties芳酸類藥物的分析一、苯甲酸類藥物(一)典型藥物分類與性質(zhì)芳酸類藥物的分析苯甲酸(鈉)benzoicacidso

3、diumbenzoatepKa=4.20一、苯甲酸類藥物分類與性質(zhì)芳酸類藥物的分析丙磺舒probenecidpKa=3.4甲芬那酸mefenamicacid(二)主要性質(zhì)分類與性質(zhì)芳酸類藥物的分析1、性狀：大多數(shù)是結(jié)晶性固體少數(shù)為液體（水楊酸甲酯、苯甲酸芐酯）2、溶解性：游離芳酸類藥物，幾乎不溶于水，易溶于有機(jī)溶劑和氫氧化鈉溶液.芳酸堿金屬鹽易溶于水3.酸性—羧基與苯環(huán)相連顯強(qiáng)酸性(含量測定)4.特征光譜—取代苯IRUV吸收(鑒別溶出度

4、)(二)主要性質(zhì)分類與性質(zhì)芳酸類藥物的分析5.顯色反應(yīng)——與三氯化鐵生成赭色沉淀(鑒別)6.硫元素——丙磺舒受熱分解成亞硫酸鹽(鑒別)二、水楊酸類藥物(一)典型藥物分類與性質(zhì)芳酸類藥物的分析水楊酸(鈉)salycylicacidsodiumsalicylatepKa=2.98阿司匹林aspirinpKa=3.49二、水楊酸類藥物分類與性質(zhì)芳酸類藥物的分析二氟尼柳diflunisal對(duì)氨基水楊酸鈉sodiumaminosalicylate

5、(一)典型藥物分類與性質(zhì)雙水楊酯salsalate貝諾酯benilate(二)主要性質(zhì)分類與性質(zhì)1.酸性—鄰羥基酸性更強(qiáng)(含量測定)酰化后酸性減弱仍強(qiáng)于苯甲酸2.顯色反應(yīng)—與三氯化鐵生成紫色(鑒別檢查)—伯氨基重氮化(含量測定)3.水解反應(yīng)—酯結(jié)構(gòu)水解(鑒別檢查)4.溴代反應(yīng)酚羥基鄰位、對(duì)位的氫比較活潑，很容易被溴取代。5.紫外光譜法6.紅外光譜法三、其他芳酸類分類與性質(zhì)芳酸類藥物的分析(一)典型藥物氯貝丁酯clofibrate布洛芬i

6、buprofen(二)主要性質(zhì)分類與性質(zhì)芳酸類藥物的分析1.布洛芬—酸性較弱仍可用酸量法測定含量2.氯貝丁酯—羧酸酯水解(兩步滴定—含量)—羥肟酸鐵(鑒別)3.特征光譜——IRUV(鑒別)第二節(jié)　鑒別試驗(yàn)Section2Identification芳酸類藥物的分析一、與鐵鹽的反應(yīng)鑒別試驗(yàn)芳酸類藥物的分析紫堇色1.水楊酸及其鹽類一、與鐵鹽的反應(yīng)鑒別試驗(yàn)芳酸類藥物的分析反應(yīng)適宜的pH值為4~6(配合物在強(qiáng)酸性下分解)1.水楊酸及其鹽類一、與

7、鐵鹽的反應(yīng)鑒別試驗(yàn)芳酸類藥物的分析赭色沉淀2.苯甲酸鹽一、與鐵鹽的反應(yīng)鑒別試驗(yàn)芳酸類藥物的分析3.丙磺舒—米黃色鐵鹽沉淀(pH值為5~6)4.布洛芬氯貝丁酯—紫色羥肟酸鐵氯貝丁酯異羥肟酸鹽異羥肟酸鐵(紫色)二、重氮化—偶合反應(yīng)鑒別試驗(yàn)芳酸類藥物的分析貝諾酯重氮鹽橙紅色對(duì)氨基水楊酸鈉三、氧化反應(yīng)鑒別試驗(yàn)芳酸類藥物的分析甲芬那酸黃色(綠色熒光)深藍(lán)色→棕綠色K2Cr2O72.雙水楊酯水楊酸鹽(鑒別反應(yīng))四、水解反應(yīng)鑒別試驗(yàn)芳酸類藥物的分析1

8、.阿司匹林Na2CO3△醋酸(臭氣)水楊酸(白色沉淀)H2SO4NH4Ac試液溶液mp156161℃1.苯甲酸鈉苯甲酸(白色升華物)2.丙磺舒亞硫酸鈉硫酸鹽(反應(yīng))五、分解產(chǎn)物的反應(yīng)鑒別試驗(yàn)芳酸類藥物的分析六、紫外分光光度法鑒別試驗(yàn)芳酸類藥物的分析1.丙磺舒(20μgml95%乙醇溶液)λmax=225nm249nmA249nm≈0.672.甲酚那酸(20μgml1molL鹽酸甲醇1:99)λmax=279nm350nmA279nm≈0

9、.69~0.74A350nm≈0.56~0.60六、紫外分光光度法鑒別試驗(yàn)芳酸類藥物的分析3.布洛芬(0.25mgml0.4%氫氧化鈉溶液)λmax=265nm273nmλmin=245nm270nmλsh=259nm六、紫外分光光度法鑒別試驗(yàn)芳酸類藥物的分析4.氯貝丁酯(10μgml0.1mgml無水乙醇)λmax=226nm(10μgml)Amax=280288nm(0.1mgml)七、紅外光譜法第三節(jié)　特殊雜質(zhì)檢查Section3

10、TestsfSpecificImpurities芳酸類藥物的分析一、阿司匹林中特殊雜質(zhì)檢查(一)合成工藝特殊雜質(zhì)檢查芳酸類藥物的分析(二)檢查——阿司匹林特殊雜質(zhì)檢查1.溶液的澄清度雜質(zhì)：苯酚原料降解產(chǎn)物醋酸苯酯水楊酸苯酯副產(chǎn)物乙酰水楊酸苯酯原理：阿司匹林溶于碳酸鈉試液雜質(zhì)不溶方法：碳酸鈉試液中不溶物芳酸類藥物的分析(二)檢查——阿司匹林特殊雜質(zhì)檢查2.水楊酸來源：乙?；煌耆?生產(chǎn)工藝)水解產(chǎn)物(貯存期間)原理：水揚(yáng)酸——與Fe3反應(yīng)

11、生成紫堇色阿司匹林無酚羥基——不反應(yīng)方法：三氯化鐵比色法限度：0.3%(原料)1.5%(腸溶片)3.0%(腸溶膠囊等)芳酸類藥物的分析二、對(duì)氨基水楊酸鈉中特殊雜質(zhì)檢查(一)合成工藝與間氨基酚的產(chǎn)生及氧化特殊雜質(zhì)檢查芳酸類藥物的分析(二)檢查法——對(duì)氨基水楊酸鈉特殊雜質(zhì)檢查雜質(zhì)：間氨基酚來源：未反應(yīng)完全的原料遇熱脫羧產(chǎn)物原理：雜質(zhì)溶于乙醚對(duì)氨基水楊酸鈉不溶方法：1.雙相(水乙醚)滴定法甲基橙2.HPLC法磷酸鹽buff—?dú)溲趸亩』@（U

12、SP）芳酸類藥物的分析第四節(jié)　含量測定Section4Assay芳酸類藥物的分析一、酸堿滴定法(一)直接滴定法含量測定1.原理：阿司匹林游離羧基——酸性標(biāo)準(zhǔn)堿滴定液直接滴定酚酞(pKa=3.49)含量測定2.方法：每1mL的NaOH滴定液(0.1molL)相當(dāng)于18.02mg的C9H8O40.4g中性乙醇20mL酚酞指示液3滴NaOH滴定液(0.1molL)╳100%含量測定溶劑—乙醇：溶解供試品抑制酯水解中性：消除乙醇(酸性)對(duì)終點(diǎn)(

13、堿性區(qū))的干擾操作—滴定中不斷振搖防止局部水解特點(diǎn)—操作簡便酸性物質(zhì)有干擾，如游離水楊酸不合格時(shí)有干擾3.討論：含量測定滴定度(titer，T)——用單位容量(1ml)滴定液相當(dāng)于被測物質(zhì)的質(zhì)量(mg)表示的濃度摩爾比為1:1(毫摩爾質(zhì)量180.16mg)aAbBcCdD(二)水解后剩余滴定法（USP、JP）含量測定1.原理：阿司匹林酯結(jié)構(gòu)易于水解加入定量過量的堿滴定液加熱水解剩余的堿滴定液用酸滴定液回滴定。╳100%(V空V樣)TFW

14、ASA%=2NaOHCOONaCH3COONa定過量含量測定2.方法：每1mL的氫氧化鈉滴定液(0.5molL)相當(dāng)于45.04mg的C9H8O41.5gNaOH滴定液（0.5molL)50ml煮沸10min酚酞指示液3滴H2SO4滴定液(0.25molL)含量測定3.討論：空白試驗(yàn)—?dú)溲趸c受熱時(shí)易吸收CO2酸回滴定時(shí)消耗減少結(jié)果偏高滴定度—阿司匹林:氫氧化鈉(0.5molL)(1:2)T=120.5180.16=45.04若游離水楊

15、酸不合格，同樣使測定結(jié)果偏高含量測定(三)兩步滴定法應(yīng)用:阿司匹林片劑、腸溶片等含穩(wěn)定劑——酒石酸或枸櫞酸分解產(chǎn)物——水楊酸和醋酸2.目的:消除干擾3.步驟:第1步——中和第2步——水解和測定第1步:中和樣品0.3gCOOHNaOHCOONaNaOH中性乙醇酚酞指示劑20ml溶解粉紅色ASASAHAc枸櫞酸，酒石酸等(0.1molL)片劑中加入的穩(wěn)定劑:含量測定第2步——水解和測定水浴加熱15min水解中和后試液室溫氫氧化鈉滴定液(0.

16、1molL)40ml定量過量硫酸滴定液(0.05molL)滴定定、過量NaOHH2SO4過量討論需做空白試驗(yàn)校正供試品中ASA的含量由水解時(shí)所消耗的NaOH計(jì)算。本法水解產(chǎn)物和穩(wěn)定劑不干擾。╳100%(V空V樣)TFWW標(biāo)示量標(biāo)示量%=二、亞硝酸鈉滴定法含量測定對(duì)氨基水楊酸鈉具有芳伯氨基能在鹽酸存在下與亞硝酸鈉定量地發(fā)生重氮化生成重氮鹽對(duì)氨基水楊酸鈉含量測定三、雙相滴定法苯甲酸鈉含量測定含量測定1.原理：苯甲酸鈉溶于水苯甲酸不溶于水溶于

17、乙醚2.特點(diǎn)：不溶于水——渾濁不易判斷苯甲酸具有一定酸性——終點(diǎn)滯后3.滴定度：摩爾比1:1T=110.5144.11=72.04mg(0.5molL)滴定前：苯甲酸鈉甲基橙指示劑，呈黃色（pH3.1~4.4）紅黃滴定中：苯甲酸鈉鹽酸苯甲酸滴定終點(diǎn)：過量HCl，使指示劑變橙紅色水相乙醚相掌握1.苯甲酸類和水楊酸類代表藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與分析方法的關(guān)系2.阿司匹林及制劑的酸堿滴定法基本要求熟悉:1.苯甲酸鈉的雙相滴定法2.典型藥物的特殊雜質(zhì)及