幽門(mén)螺旋桿菌研究新進(jìn)展

1、幽門(mén)螺旋桿菌研究新進(jìn)展,,提綱,H. Pylori的介紹H. Pylori的致病機(jī)理H. Pylori與相關(guān)疾病的關(guān)系H. Pylori免疫致病機(jī)理H. Pylori 疫苗研制,,1983－Warren和Marshall成功分離H. Pylori1989－Grodwin正式命名為幽門(mén)螺桿菌（Helicobecter pylori, H. Pylori）,H. Pylori的生物學(xué)、生理學(xué)特性,光鏡：Gram(-) S形或弧形桿

2、菌電鏡：?jiǎn)螛O多鞭毛微需氧菌，5-0%O2、8-12%CO2生長(zhǎng)溫度33-42.5℃pH 6.6-8.4,HP的懸滴負(fù)染標(biāo)本 透射電鏡 ×4800,,HP密集地粘附在胃上皮細(xì)胞表面超薄切片 透射電鏡 ×8000 Hp：幽門(mén)螺桿菌 Ep：胃上皮細(xì)胞,,Hp借鞭毛初步粘附于胃粘膜上皮細(xì)胞表面掃描電鏡 ×20000 幽門(mén)螺桿菌 Ep：胃上皮細(xì)胞,,Hp感染年齡分布的類型,,,,,,,H.

3、Pylori的致病機(jī)制,H.Pylori的定植運(yùn)動(dòng)毒素（毒力因子）引起的粘膜損害宿主的免疫介導(dǎo)的粘膜損傷H.Pylori感染后胃泌素和生長(zhǎng)抑素調(diào)節(jié)失衡所致胃酸分泌異常,H. Pylori的運(yùn)動(dòng)和定植,鞭毛和螺旋狀運(yùn)動(dòng)粘附因子血凝素內(nèi)皮素樣蛋白Lewis血型抗原連接粘附素粘附素脂蛋白胃酸抑制蛋白熱休克蛋白逃避免疫反應(yīng)緊密附著表面抗原表達(dá),H. Pylori的毒力因子,空泡毒素(vacuolating cytoto

4、xin, VacA)毒素相關(guān)蛋白(cytotoxin associating gene protein, CagA)CagA致病島(CagA pathogenicity island)尿毒酶(urease)脂多糖(LPS)Lewis抗原其它：熱休克蛋白、ice因子,空泡毒素,1968年Leunk發(fā)現(xiàn)分子量87kDaVacA基因存在所有HP中，但50％表達(dá)VacA蛋白基因結(jié)構(gòu)分型：s1a/m1, s1a/m2, s1b/

5、m1, s1b/m2, s2/m2意義：s1a/m1型菌毒力最大，s1a中89%發(fā)生十二指腸潰瘍；s1b中只有29%。,毒素相關(guān)蛋白,1990年Cover發(fā)現(xiàn)分子量128kDaCagA基因僅存在于60％－70％的H.Pylori中CagA意義：H.pylori分型（I型、II型）,CagA致病島（PAI）,致病島的概念1997年Censini等提出CagA致病島是H. Pylori環(huán)狀基因組中編碼大約40種蛋白質(zhì)的40kb長(zhǎng)

6、的異質(zhì)DNA插入順序，來(lái)源不明CagA基因是其中一部分意義：CagA和CagA致病島陽(yáng)性菌株毒性更大，產(chǎn)生IL-8,H. Pylori感染與慢性胃炎和胃潰瘍形成,H. Pylori致病因子機(jī)體的炎癥反應(yīng)細(xì)菌定植中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤(rùn)菌體抗原吞噬過(guò)程釋放出溶菌酶及氧自由基尿素酶細(xì)胞因子釋放增多（尤其IL-8）過(guò)氧化酶啟動(dòng)細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)細(xì)胞毒素尿金屬蛋白酶乙醇脫氫酶維生素C等抗氧

7、化劑減少、上皮細(xì)胞完整性破壞、細(xì)胞凋亡增加、胃粘膜自身修復(fù)功能降低慢性胃粘膜炎癥及胃潰瘍形成,,,,,H.Pylori和十二指腸潰瘍,發(fā)病機(jī)制胃上皮化生學(xué)說(shuō)胃泌素－胃酸學(xué)說(shuō)介質(zhì)沖洗學(xué)說(shuō)免疫損傷學(xué)說(shuō),H. Pylori感染和十二指腸潰瘍,H. Pylori感染 D/G細(xì)胞功能改變？遺傳易感性↑壁細(xì)胞總體增加B型慢性胃竇炎 ↑ 胃泌素 胃酸分泌量H. Pylori的遷移

8、十二指腸粘膜胃上皮化生十二指腸球炎十二指腸球潰瘍,,,,,,,,,,,,H.Pylori感染和胃癌的關(guān)系,胃癌的發(fā)生非單一因素慢性胃炎－萎縮性胃炎－腸化生－不典型增生－胃癌H.Pylori感染人群發(fā)生胃癌的危險(xiǎn)性高出4倍I型感染者發(fā)展成慢性萎縮性胃炎和胃癌的危險(xiǎn)性高出II型者2倍,H.Pylori感染和胃癌的關(guān)系,尿素酶空泡毒素中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)物NO,H. Pylori感染和胃癌的關(guān)系,

9、淺表性胃炎正常胃粘膜基因損傷H. Pylori感染彌漫性胃癌萎縮性胃炎環(huán)境因素胃粘膜腸上皮化生 高CagA+-HP滴度宿主因素 的H.pylori菌株感染腸型早期胃癌進(jìn)展期胃癌,,,,,,,,,,,H. Pylori感染、胃酸分泌狀態(tài)、

10、感染時(shí)的營(yíng)養(yǎng)對(duì)感染結(jié)局的影響,Cag++營(yíng)養(yǎng)不良/感染＝慢性胃炎或胃癌Cag++壁細(xì)胞總體增加＝十二指腸球潰瘍Cag－+壁細(xì)胞總體增加＝十二指腸球潰瘍Cag++正常壁細(xì)胞總體＝十二指腸球潰瘍Cag++低胃酸分泌狀態(tài)＝慢性胃炎或胃癌Cag－+低胃酸分泌＝慢性胃炎,,,H.Pylori感染的腸外表現(xiàn),冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病功能性血管病皮膚病自身免疫病,與H. Pylori感染有關(guān)的胃腸外疾病,,H.Pylo

11、ri感染時(shí)機(jī)體的免疫應(yīng)答,非特異性的宿主免疫反應(yīng)中性粒細(xì)胞應(yīng)答單核肥大細(xì)胞應(yīng)答NK細(xì)胞應(yīng)答CD44表達(dá)特異性宿主免疫反應(yīng)特異性T細(xì)胞作用特異性B細(xì)胞反應(yīng),正常胃腸道的免疫系統(tǒng),抗原第一次入腸道→集合淋巴結(jié)(Peyer patches) →激活T細(xì)胞、淋巴母細(xì)胞→分布至胃腸道粘膜以及胃腸道外粘膜組織抗原第二次入腸道→產(chǎn)生免疫反應(yīng),正常胃腸道的免疫系統(tǒng),TH細(xì)胞（CD4＋）TH1型分泌IFNγ，IL-2，TNF-β促進(jìn)

12、細(xì)胞免疫，提高機(jī)體對(duì)腫瘤及細(xì)胞內(nèi)感染病原菌的免疫反應(yīng)急性炎癥及遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)TH2型分泌IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13促進(jìn)B細(xì)胞發(fā)育以及增強(qiáng)體液免疫反應(yīng)速發(fā)性變態(tài)反應(yīng)以及分泌性免疫反應(yīng),中性粒細(xì)胞應(yīng)答,組織病理學(xué)顯示H.Pylori感染有較強(qiáng)的中性粒細(xì)胞反應(yīng)直接刺激：H.Pylori代謝產(chǎn)物L(fēng)PS、H.Pylori-NAP間接刺激：IL-8結(jié)果：中性粒細(xì)胞跨上皮游走

13、 氧化產(chǎn)物釋放 黏附 導(dǎo)致血管壁損傷和蛋白質(zhì)滲漏,單核細(xì)胞,胃竇粘膜單核細(xì)胞浸潤(rùn)密度與H.pylori的定植密度相關(guān)參與特異性免疫的抗原呈遞分泌TNF-α, IL-6, IL-1β，有廣泛的前炎癥反應(yīng)作用，參與中性粒細(xì)胞的聚集和激活,肥大細(xì)胞,啟動(dòng)炎癥并參與調(diào)節(jié)類胰蛋白酶、TNF-α、PAF、IL-8趨化中性粒細(xì)胞組胺、PGD2、白三烯產(chǎn)生血管擴(kuò)張，增強(qiáng)血管通透性，并產(chǎn)生水腫蛋白酶促進(jìn)上皮細(xì)胞有絲

14、分裂，組胺刺激成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞分裂增生,粘附分子,CD44及其變異分子介導(dǎo)T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的粘附和活化CD44的表達(dá)和腫瘤的發(fā)生轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān),特異性T細(xì)胞的作用,T細(xì)胞增生尿素酶、HSP60、P25導(dǎo)致固有層淋巴細(xì)胞主要是CD4＋↑→細(xì)胞IFN-γ、可溶性IL-2RTH1、TH2反應(yīng)不平衡T細(xì)胞增生和胃炎活動(dòng)度以及細(xì)菌定植正相關(guān)T細(xì)胞介導(dǎo)潰瘍T細(xì)胞和MALT淋巴瘤,特異的B細(xì)胞反應(yīng),IgA和H.Pylori感染I

15、gG、IgM和H.Pylori感染,IgA和H.Pylori感染,所有HP相關(guān)胃炎胃粘膜都有H.Pylori特異性IgA大多數(shù)特異性IgA為非分泌性IgAIgA不能清除H.Pylori感染，但能限制對(duì)粘膜損傷,IgM、IgG和H.Pylori感染,IgG多見(jiàn)，IgM少見(jiàn)IgG滴度和胃體胃炎活動(dòng)性炎癥程度密切相關(guān)IgG、IgA和H.Pylori產(chǎn)生抗原抗體復(fù)合物損傷上皮細(xì)胞,H. Pylori相關(guān)性胃炎發(fā)病機(jī)制,,H.Pylori