遺傳代謝性周圍神經(jīng)病的診斷思路

1、周圍神經(jīng)病的診斷鑒別思路,浙江省立同德醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 張震中,,定義： 周圍神經(jīng)病變是指周圍神經(jīng)受損所致的功能障礙。主要癥狀： ? 軀體運動功能障礙 ? 感覺功能障礙 ? 自主神經(jīng)功能障礙流行病學： ? 不同人群發(fā)病率2-3% ，55歲以上發(fā)病率8% ? 有>100種病因，盡管各種檢查，約1/3仍為特發(fā)性,2,周圍神經(jīng)病的分類,,診斷和鑒別診斷是一種拼圖游戲,這是什么？,6,,定向

2、診斷：確定是否周圍神經(jīng)疾病定位診位： 確定病變部位定性診斷： 確定病因功能診斷： 確定患者的功能狀態(tài),,周圍神經(jīng)疾病診斷的臨床思維,,先定位！再定性！,7,OUTLINE-4步走！,,,,8,不同病程的周圍神經(jīng)病運動、感覺損害分布特征,9,華山醫(yī)院神經(jīng)科,受累神經(jīng)是對稱？不對稱？是感覺受累還是運動受累？,10,周圍神經(jīng)病損害分布、病理分類和相關疾病,,,11,各種類型周圍神經(jīng)脫髓鞘無力反射消失或減弱MNCV/SNCV

3、減慢傳導阻滯,脫髓鞘與軸索損害模式,,軸索變性無力萎縮反射減弱/很少消失CAMP減低,早期以脫髓鞘損害為主,早期以軸索損害為主,,,12,遺傳代謝病因所致的周圍神經(jīng)病變,13,糖尿病性周圍神經(jīng)病,發(fā)病率5-9%，病程15年以上發(fā)病率達50%；多種周圍神經(jīng)病損害表現(xiàn)：單神經(jīng)?。猴B神經(jīng)損害、局灶性周圍神經(jīng)病多發(fā)性單神經(jīng)病：下肢近端運動性神經(jīng)?。ㄌ悄虿⌒约∥s）對稱、復發(fā)性神經(jīng)?。哼h端感覺性神經(jīng)病

4、 迅速可逆性神經(jīng)病 自主神經(jīng)?。盒呐KCAN、胃腸道GIAN、泌尿生殖UGAN,14,Refsum?。ㄖ餐樗豳A積?。?基本特點：現(xiàn)已把它歸為HMSN IV型；分嬰兒和 成人型。致病機制：致病基因突變引起植烷酸-輔酶A-α-羥化酶(phytanoyl-CoA hydroxylase）活性的缺乏，導致植烷酸 （phytanic acid）在中樞和周圍神經(jīng)中累積。,15,臨床表現(xiàn),常染色體隱性遺傳，男女均

5、有（1:1）兒童后期和青少年期（4-10歲）起病臨床表現(xiàn)：手足麻木、無力。眼部改變（視力減退、白內(nèi)障、夜盲、管狀視野、視網(wǎng)膜色素變性等）、聽嗅覺消失、皮膚魚鱗癬。小腦性共濟失調(diào)。骨骼異常（如雙側對稱性跗骨縮短或延長、拇指末節(jié)短小、并指及弓形足等）心臟異常（心臟擴大/傳導阻滯/心衰）血液中植烷酸含量顯著增高,輔助檢查,主要輔助檢查血清和腦脊液：植烷酸含量明顯升高；腦脊液：蛋白可增高，細胞數(shù)正常；電生理檢查：周圍神經(jīng)傳

6、導速度可見明顯延長；心電圖：Q-T段和QRS波延長；周圍神經(jīng)活檢：可見髓鞘脫失、再生，形成“洋蔥球”樣改變無炎性細胞浸潤,Fig1.Extensive perivascular bone spicule pigmentation seen in both fundi of the younger sibling.,Fig2.The feet of the elder sibling showed abnormal second

7、and third toes with a shortened fourth metatarsal.,18,Fabry?。◤浡泽w表血管角質(zhì)瘤病）,X連鎖隱性遺傳，由于降解神經(jīng)酰胺三己糖苷脂的半乳糖苷酶活性缺乏，致三己糖苷脂在神經(jīng)、腎和皮膚中貯積導致本病。絕大多數(shù)患者為男性，僅有極少數(shù)的同型合子為女性，但癥狀較輕。4-8歲開始起病，首先出現(xiàn)皮膚癥狀，通常在下腹、臀部、臍周圍或陰部多處皮膚出現(xiàn)血管擴張性丘疹、小型紫瘢或黑點，有些中心

8、區(qū)逐漸角化。此后逐漸四肢發(fā)作性疼痛麻木，類似感覺型周圍神經(jīng)病，但一般無運動癥狀。心肌肥大，瓣膜缺損或傳導功能異常，以二尖瓣狹窄或閉鎖不全較常見。腎臟損害常見，從早期的蛋白尿、血尿、多尿直到晚期的腎功能衰竭均可逐漸出現(xiàn)。,19,20,,圖3.眼部角膜有特征性旋渦狀混濁；全身彌漫性毛細血管角質(zhì)瘤；心腦血管廣泛受累。,A.眼 B.皮膚 C.MRI D.MRA,圖4.Fabry導致白質(zhì)損害,家族性淀粉樣變性周圍神經(jīng)病(famili

9、al amyloid polyneuropathy，F(xiàn)AP),基本特點常染色體顯性遺傳，主要損害感覺、運動周圍神經(jīng)和自主神經(jīng)，常伴有內(nèi)臟損害；起病隱襲，25-35歲時發(fā)病，1-2年內(nèi)進展迅速；臨床上分為四型，各亞型之間有交叉，各型均為男性多于女性。,21,病因及發(fā)病機制,致病基因甲狀腺激素結臺蛋白基因(transthyretin，TTR) 載脂蛋白AI基因(apolipoprotein AI，APOAI)凝溶膠蛋白基因(ge

10、lsolin，GSN),22,病理特點,主要是淀粉樣蛋白沉積在各種器官的細胞外，在周圍神經(jīng)可引起淀粉樣變性周圍神經(jīng)病，淀粉樣蛋白衍生于各種前體蛋白。,23,圖5.淀粉樣蛋白沉積于大腦顳葉,圖6.淀粉樣蛋白沉積于坐骨神經(jīng),臨床表現(xiàn),FAP I型：雙下肢對稱性感覺異常(閃電樣或針刺樣痛)和感覺障礙(痛溫覺喪失)，可上升至軀干及上肢；運動障礙晚于感覺障礙出現(xiàn)；腱反射由正?；蚩哼M逐漸變?yōu)闇p弱或消失；自主神經(jīng)損害,臨床表現(xiàn),FAP II型

11、癥狀常始自雙手，早期出現(xiàn)腕管綜合征，雙上肢、雙下肢遠端感覺障礙；自主神經(jīng)損害癥狀；伴玻璃體混濁、肝脾腫大、心肌??；病情一般較FAP I型輕，病程持續(xù)10~40年,臨床表現(xiàn),FAP III型30~40歲起病，臨床表現(xiàn)與FAP I型相似，上肢、下肢均可受累；周圍神經(jīng)感覺障礙、運動障礙；肝臟、腎上腺、睪丸病損癥狀,臨床表現(xiàn),FAP IV型（顱神經(jīng)病型）30~40歲起病，首發(fā)癥狀是角膜格子樣營養(yǎng)不良(corneal lattic

12、e dystrophy)；顱神經(jīng)損害：面神經(jīng)常見，面部皮膚最初增厚、粗糙而后萎縮，亦可累及三叉神經(jīng)、舌下神經(jīng)、前庭神經(jīng)等。,輔助檢查,主要輔助檢查生化檢查：肝腎功能異常，腦脊液蛋白增多；心電圖檢查：心率失常，T波、Q波的改變；心臟彩超：肥厚性心肌改變；,輔助檢查,肌電圖：神經(jīng)源性損害FAP I型：運動傳導速度正常或輕度減慢，感覺傳導速度延長；FAP II型：?？梢娬猩窠?jīng)的運動傳導速度減慢；FAP IV型：可見軸索損害和脫

13、髓鞘改變；神經(jīng)活檢：淀粉樣蛋白沉積,診 斷,診斷標準多于20~50歲逐漸起病，男多于女；雙下肢感覺異常及疼痛，伴肌無力，部分患者的表現(xiàn)為腕管綜合征；自主神經(jīng)損害也常見，表現(xiàn)為體位性低血壓、心率失常、胃腸功能紊亂、膀胱及直腸括約肌功能障礙、陽痿、皮膚干燥等；,診 斷,陽性家族史；腦脊液蛋白增高；肌電圖示神經(jīng)源性改變；神經(jīng)活體組織檢查發(fā)現(xiàn)淀粉樣物質(zhì)沉積；基因診斷可確診。,遺傳性感覺神經(jīng)根神經(jīng)?。╤ereditar

14、y sensory radicular neuropathy, HSRN）,基本特點常染色體顯性遺傳性周圍神經(jīng)病；臨床最常見的一種HSN；根據(jù)臨床特點和發(fā)病年齡，HSN I型分為HSN IA~IE5型；主要表現(xiàn)為肢體遠端皮膚感覺減退，足底受壓部位反復發(fā)生無痛性潰瘍。,絲氨酸棕櫚酰轉移酶（SPT）合成酶參與合成鞘磷脂， SPTLC1/SPTLC2突變造成：葡萄糖基神經(jīng)酰胺合成增加，導致細胞凋亡；SPT活性降低；毒性代謝產(chǎn)物脫

15、氧鞘氨醇基（DBS）增加,病因及發(fā)病機制,圖8. 腓腸神經(jīng)活檢，有髓纖維完全消失（甲苯胺藍染色×400）,圖9. 腓腸神經(jīng)活檢，無髓小纖維嚴重脫失（甲苯胺藍染色×1000）,圖10.腓腸神經(jīng)活檢，僅存少量無髓神經(jīng)纖維，施萬細胞凸起呈層狀排列（鉛軸雙染色,×2500）,病理特點,主要病理變化小的有髓纖維和無髓纖維減少，大的有髓纖維相對保留,HSN IA發(fā)病年齡：＞20歲；進行性的痛覺和溫度

16、覺缺失；部分出現(xiàn)刺痛或燒灼痛；遠端肢體無力；可出現(xiàn)神經(jīng)性耳聾；足部水腫或色素沉著；出現(xiàn)無痛性潰瘍,臨床表現(xiàn),圖11. 患者出現(xiàn)無痛性潰瘍,HSN IB發(fā)病年齡20~50歲；伴咳嗽和胃食管反流；足部潰瘍少見，遠端肌力多正常HSN IC：臨床表現(xiàn)同HSN IA,臨床表現(xiàn),HSN ID成年早期發(fā)病；皮膚營養(yǎng)性改變；遠端肢體感覺障礙明顯；部分患者出現(xiàn)刺痛；可伴發(fā)骨髓炎,臨床表現(xiàn),HSN IE發(fā)病年齡：16~35歲；

17、發(fā)病初出現(xiàn)神經(jīng)性耳聾；遠端肢體感覺障礙，可出現(xiàn)震動覺障礙；腱反射可減弱；癡呆發(fā)生在40~50歲,臨床表現(xiàn),主要輔助檢查神經(jīng)電生理檢查運動神經(jīng)傳導速度正?；蛘５拖蓿桓杏X神經(jīng)傳導速度測定動作電位減小或消失腓腸神經(jīng)活檢小的有髓纖維和無髓纖維減少；大的有髓纖維相對保留,輔助檢查,診斷標準兒童期或青少年期緩慢發(fā)?。患易迨?；足趾、足底受壓部反復出現(xiàn)無痛性潰瘍，久治不愈，最終導致足趾末端及近側骨體吸收、破壞；皮膚感覺減退

18、，痛覺減退相對明顯；肌肉萎縮不明顯，肌力輕度降低或正常；,診 斷,X線檢查趾端骨質(zhì)破壞、吸收；實驗室檢查血IgA部分升高；基因診斷,診 斷,需要鑒別診斷的疾病脊髓空洞癥；脊髓癆；獲得性感覺神經(jīng)元神經(jīng)?。耗[瘤、感染、維生素B6中毒、干燥綜合征,診 斷,遺傳性壓迫易感性神經(jīng)?。℉ereditary neuropathy with liability to pressure palsies，HNPP）,基本特點由

19、DeJong 于1947 年首先報道 ，并以臨床特征命名；又稱臘腸樣神經(jīng)病、家族性復發(fā)性多神經(jīng)?。怀食Ｈ旧w顯性遺傳,致病基因PMP-22基因突變類型 大片段缺失（85%）； 移碼突變 ； 點突變,病因及發(fā)病機制,HNPP患者由于PMP22蛋白缺失致??；PMP22是一種質(zhì)膜整合糖蛋白，占周圍神經(jīng)髓鞘蛋白的2~5%；PMP22對施萬細胞的增殖、分化和死亡具有重要作用；PMP22過度表達 ；脫髓鞘

20、或髓鞘發(fā)育不全PMP22喪失臘腸樣神經(jīng)纖維,圖11. PMP22蛋白模式圖,病因及發(fā)病機制,病理特點,主要病理變化特征性周圍神經(jīng)病理改變節(jié)段性脫髓鞘和局灶性髓鞘增厚，形似臘腸樣結構,圖12. 周圍神經(jīng)病理模式圖,臨床表現(xiàn),主要臨床特點青少年起?。ㄆ骄?9~26歲）；復發(fā)性、無痛性多神經(jīng)病，牽拉或受壓后反復出現(xiàn)肢體麻木、無力；通常為非對稱性，經(jīng)數(shù)天至數(shù)周緩解；最常受累的神經(jīng)依次為腓腸神經(jīng)、尺神經(jīng)、臂叢神經(jīng)、橈神經(jīng)和正中神

21、經(jīng),主要輔助檢查NCV 感覺神經(jīng)： 彌漫性減弱，上肢更明顯； 正中神經(jīng)和尺神經(jīng)比腓骨神經(jīng)減慢更明顯 運動神經(jīng)： 遠端神經(jīng)減慢更明顯； 減慢程度因神經(jīng)而不同 F波：延長或消失（約80%）,輔助檢查,診 斷,診斷標準臨床診斷家族史：AD或散發(fā)；多于10~30歲發(fā)病；反復發(fā)作性單神經(jīng)或多神經(jīng)麻痹輔助檢查肌電圖：彌漫性神經(jīng)傳導異常；周圍神經(jīng)活檢：病理有臘腸樣結構

22、形成基因診斷,診 斷,需要鑒別診斷的疾病遺傳性神經(jīng)痛性肌萎縮；嵌壓性神經(jīng)?。谎装Y性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病,代謝性周圍神經(jīng)病的診斷思路,51,遺傳代謝性周圍神經(jīng)病的診斷思路,52,診斷和鑒別診斷是一種拼圖游戲,這是什么？!!,53,THANKS,54,,,,l,,,③促進軸漿轉運,,,促進髓鞘形成物質(zhì)-磷脂合成,,④,,加快突觸傳遞的早期恢復,,“,,,”,,,⑥,,恢復被減少的神經(jīng)傳遞物質(zhì),,,⑦,® 彌可保