風(fēng)濕病和骨質(zhì)疏松癥李娟講稿

1、常見(jiàn)風(fēng)濕性疾病繼發(fā)骨質(zhì)疏松的診治要點(diǎn),南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院 李 娟,提要,定義風(fēng)濕病繼發(fā)骨質(zhì)疏松特點(diǎn)及機(jī)制糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松特點(diǎn)及機(jī)制風(fēng)濕病繼發(fā)骨質(zhì)疏松的診治,定義,繼發(fā)于風(fēng)濕性疾病的骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis,OP)主要是指由于風(fēng)濕性疾病或者治療風(fēng)濕性疾病藥物等產(chǎn)生的以骨量減少、骨的微觀(guān)結(jié)構(gòu)退化為特征，致使骨脆性增加以及易于發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病。,繼發(fā)骨質(zhì)疏松

2、的常見(jiàn)風(fēng)濕病,類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡強(qiáng)直性脊柱炎幼年類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病,骨質(zhì)疏松癥發(fā)生機(jī)制,Shun-ichi Harada,et al.Nature,2003,423:349-355,OC在風(fēng)濕病繼發(fā)OP的地位,RA,JRA,SpAs,SLE,GC,,,,,,OC活化,,骨質(zhì)疏松,OPG/RANK/RANKL系統(tǒng),骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)：抑制破骨細(xì)胞（osteoclast，OC）分化

3、和增加骨密度。NF-κB受體活化因子配體(receptor activator of NF-κB ligand,RANKL)：被OC識(shí)別并通過(guò)該分子與成骨/基質(zhì)細(xì)胞發(fā)生作用，促進(jìn)OC分化成熟，活化OC，增強(qiáng)OC功能，促進(jìn)骨吸收。NF-κB 受體活化因子(receptor activator of NF-κB,RANK)：與RANKL結(jié)合，介導(dǎo)OC的分化成熟。,OPG系統(tǒng)與OC分化,William JB,et al.Nature,

4、2003,423:337-342,風(fēng)濕病中影響OC活化的細(xì)胞因子,促進(jìn)OC活化：IL-1，IL-6，IL-7，IL-11，IL-15，IL-17，TNF-α，PTHrP，PGE2，M-CSF抑制OC活化：IFN-γ、IFN-α/β，IL-18,細(xì)胞因子對(duì)OPG系統(tǒng)的影響,促進(jìn)RANKL表達(dá)的細(xì)胞因子：IL-1，IL-11，IL-17， TNF-α，PGE2，PTHrP促進(jìn)OPG表達(dá)抑制RANKL表達(dá)的細(xì)胞因子：IL-12

5、， IL-18， TGF-β,RA繼發(fā)骨質(zhì)疏松機(jī)制與特點(diǎn),RA是臨床引起骨質(zhì)疏松最常見(jiàn)的風(fēng)濕性疾病,,,,,關(guān)節(jié)局部 骨破壞,關(guān)節(jié)周?chē)菗p傷,全身性骨量減少,RA患者與同年齡性別正常人骨密度和 骨折風(fēng)險(xiǎn)比較,WF LEMS,et al. Ann Rheum Dis 1998;57:325-327,關(guān)節(jié)局部的骨損傷與關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度密切相關(guān)滑膜襯里浸潤(rùn)大量表達(dá)RANKL的細(xì)胞,破壞 OPG系統(tǒng)的平衡炎癥細(xì)胞

6、浸潤(rùn)，分泌大量影響OPG系統(tǒng)進(jìn)而 促進(jìn)OC活化的細(xì)胞因子,RA繼發(fā)骨質(zhì)疏松機(jī)制,TNF-α可通過(guò)OPG系統(tǒng)影響OC功能,IL-1增強(qiáng)TNF-α對(duì)OPG系統(tǒng)的作用,IL-17介導(dǎo)的骨損傷與OPG系統(tǒng)相關(guān),其他細(xì)胞因子對(duì)OPG系統(tǒng)的影響IL-7增加T細(xì)胞RANKL的表達(dá)IL-18增加OB譜系OPG表達(dá)，減少RANKL 表達(dá)，抑制OC的分化和功能PTH誘導(dǎo)OB譜系表達(dá)RANKL，減少OPG的 表達(dá)，從而經(jīng)由OPG系統(tǒng)調(diào)控O

7、C功能,RA繼發(fā)骨質(zhì)疏松機(jī)制與特點(diǎn),RA關(guān)節(jié)周?chē)菗p傷多發(fā)生在與炎癥關(guān)節(jié) 毗鄰的松質(zhì)骨；早期活動(dòng)性RA骨轉(zhuǎn)換增加，炎癥控制后 可以緩解；導(dǎo)致RA患者全身骨骨量丟失的因素：年 齡，體重指數(shù)，絕經(jīng)狀態(tài)，運(yùn)動(dòng)減少， 疾病活動(dòng)，激素的抗風(fēng)濕治療,RA繼發(fā)骨質(zhì)疏松特點(diǎn),未使用激素治療的RA患者其骨形成減少是引 起全身骨量減少的主要原因疾病活動(dòng)和長(zhǎng)期使用激素引起全身骨量減少 的原因是起骨吸收增加,RA繼發(fā)骨質(zhì)

8、疏松特點(diǎn),,,,,,骨吸收,骨形成,,,,,,,破骨細(xì)胞過(guò)度成熟、活化,,關(guān)節(jié)骨侵蝕、局部或全身的骨量減少,,AS發(fā)生骨破壞的機(jī)制,強(qiáng)直性脊柱炎(AS)病人骨形成標(biāo)志物——OPG水平下降,The Journal of Rheunatology 2004;31:11,JRA繼發(fā)性骨質(zhì)疏松特點(diǎn),早期表現(xiàn)骨損傷的JRA與嚴(yán)重的多關(guān)節(jié)炎疾病密切相關(guān)骨損傷的形式表現(xiàn)多樣：關(guān)節(jié)局部侵蝕，關(guān)節(jié)周?chē)橇繙p 少，全身性骨質(zhì)疏松OPG系

9、統(tǒng)的異常介導(dǎo)了JRA的骨質(zhì)疏松,SpAs繼發(fā)性骨質(zhì)疏松特點(diǎn),SpAs引起的脊柱骨質(zhì)疏松可單獨(dú)出現(xiàn)，并且可 能是骨性關(guān)節(jié)強(qiáng)直的征兆；脊柱骨質(zhì)疏松多發(fā)生于脊柱強(qiáng)直之前，提示 炎癥損傷比制動(dòng)作用更為重要；,SpAs繼發(fā)性骨質(zhì)疏松特點(diǎn),與RA不同，骨重建異常是SpAs的發(fā)病特點(diǎn)。；與附著點(diǎn)周?chē)墓切纬稍黾酉嗝艿氖侨硇?骨量減少（脊柱更為明顯），全身性骨量減少 可發(fā)生于疾病早期；骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)與疾病活動(dòng)無(wú)明顯相關(guān)性

10、；,SLE繼發(fā)性骨質(zhì)疏松特點(diǎn),骨質(zhì)疏松的出現(xiàn)不是局部的骨損傷，而 是全身性的骨量減少，多數(shù)SLE患者都有 BMD減少，發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的5倍；SLE骨量丟失的主要因素：系統(tǒng)性炎癥反 應(yīng)，活動(dòng)減少，營(yíng)養(yǎng)因素，藥物治療；SLE患者細(xì)胞因子的水平和骨破壞的關(guān)系 目前尚不清楚。,GIOP,糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松(glucocorticoid induced osteoporosis,GIOP)：是指由于長(zhǎng)期大量使用糖

11、皮質(zhì)激素產(chǎn)生的以骨量減少、骨的微觀(guān)結(jié)構(gòu)退化為特征，致使骨脆性增加以及易于發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病。,GIOP骨質(zhì)疏松,是最常見(jiàn)的藥物相關(guān)的骨質(zhì)疏松發(fā)生于任何年齡，性別和種族使用激素長(zhǎng)期治療的患者中有百分之五十可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松骨折和/或者骨壞死,是最常見(jiàn)的藥物性骨病, 其發(fā)病率僅次于絕經(jīng)后 骨質(zhì)疏松及老年性骨質(zhì)疏松而居第三位與使用劑量和使用時(shí)間相關(guān)發(fā)展迅速，在首次接受激素治療3個(gè)月內(nèi)即可觀(guān) 察到明顯的骨量減少小

12、劑量的GC（強(qiáng)的松大于等于5mg/d）即可導(dǎo)致 骨量減少直接導(dǎo)致骨折危險(xiǎn)度增加,GIOP發(fā)生特點(diǎn),GIOP在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者,GIOP在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者,GIOP的使用劑量與骨折風(fēng)險(xiǎn),與正常人相比GC使用劑量與發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)度,GIOP發(fā)生機(jī)制,GIOP發(fā)生機(jī)制,GC,,,OPG,RANKL,,,OC活性,,,,,,,,診斷方法,美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會(huì)推薦（實(shí)驗(yàn)室檢查）：1.常規(guī)檢查血鈣、磷，肌苷，肝功能，血常規(guī)，睪丸酮（男性）

13、，25-（OH）-D，TSH；2.根據(jù)病史和體檢情況的附加檢查：24小時(shí)尿鈣，血、尿蛋白電泳，免疫球蛋白定量，PTH，24小時(shí)尿腎上腺皮質(zhì)激素，抗球蛋白；3.其他檢查：血清纖維蛋白溶酶、尿N－甲基組胺；4.必要時(shí)進(jìn)行骨活檢。,診斷方法,雙能X線(xiàn)檢測(cè)BMD正常： T值<-1骨量減少：T值<-1～-2.5骨質(zhì)疏松：T值<-2.5,繼發(fā)于風(fēng)濕病OP治療方法,一般治療： 鈣劑 維生素D 運(yùn)動(dòng)

14、,繼發(fā)于風(fēng)濕病OP治療方法,藥物治療,繼發(fā)于風(fēng)濕病OP治療方法,藥物治療,GIOP治療方法,GIOP預(yù)防和治療指南,*等于或相當(dāng)于強(qiáng)的松使用劑量,GIOP治療方法,藥物 臨床應(yīng)用 評(píng)價(jià) 預(yù)防 治療雙膦酸鹽利塞膦酸鹽 批準(zhǔn) 批準(zhǔn) GIOP一線(xiàn)治療藥物阿侖膦酸鹽 未

15、批準(zhǔn) 批準(zhǔn) 研究支持對(duì)GIOP的治療激素替代療法雌激素 未批準(zhǔn) 未批準(zhǔn) 缺乏對(duì)GIOP治療的資料睪酮 未批準(zhǔn) 未批準(zhǔn) 可聯(lián)合雙膦酸鹽治療性腺

16、 機(jī)能減退同時(shí)接受大量 GC治療患者降鈣素 未批準(zhǔn) 未批準(zhǔn) 不建議作為GIOP的預(yù)防用藥,,,,,,GIOP治療方法,4種藥物對(duì)GIOP腰椎BMD的影響,與未治療或單純鈣劑治療相