骨質(zhì)疏松癥防治

1、骨質(zhì)疏松癥的預防和治療,,骨質(zhì)疏松癥的定義,全身性的代謝性骨病,以骨量減少,骨的微結(jié)構(gòu)破壞為特征,導致骨脆性增加,容易發(fā)生骨折. WHO 1994,專家共識,本病的特征是骨強度的損害,骨折的危險性增加.骨強度主要反映骨密度和骨質(zhì)量的整合,骨質(zhì)量包含骨結(jié)構(gòu),骨轉(zhuǎn)換,損傷的積累(如微骨折),骨礦化和骨材料即膠原及礦鹽的特征等. 美國國立衛(wèi)生院 20

2、01,醫(yī)學背景資料,60-70歲的女性約三分之一患病80歲以上的女性約三分之二患病美,日,歐只有三分之一得到確診歐洲,確診患者得到適當治療者不足25%,一,一般措施,(一)營養(yǎng)1.鈣: 多進食鈣量豐富食品. 食品中鈣量不足可以補充鈣劑.

3、 我國營養(yǎng)學會的推薦量為每日800mg.2.蛋白質(zhì): 骨有機質(zhì)合成的重要原料. 高蛋白飲食使腎小管對鈣的重吸收率降低.,一,一般措施,(一)營養(yǎng)3.鈉的入量應(yīng)控制: 尿鈉和尿鈣的排出機制相同,尿

4、鈉排出增多亦導致尿鈣排出增多. 提倡清淡低鹽飲食.4.維生素D: 對骨有雙重作用,既能促進骨形成,又能刺激骨吸收.,一,一般措施,(一)營養(yǎng)5．維生素C 是參與骨組織中蛋白質(zhì)、骨膠原、氨基多糖等代謝的重要物

5、質(zhì)之一，且對酶系統(tǒng)有促進催化作用，有利于鈣的吸收和向骨骼中沉積。 6．維生素 K 維生素K是谷氨酸γ羧化酶的輔酶，可參與骨鈣素中谷氨酸的γ位羧基化，從而促進骨礦鹽沉積，促進骨形成。,一,一般措施,(一)營養(yǎng)6．維生素 K

6、 Feskanic等（1999年）對美國72327名護士（年齡38-63歲）進行飲食問卷調(diào)查，分析飲食中維生素K攝入與髖部骨折的關(guān)系，結(jié)果顯示隨訪10年中共發(fā)生髖部骨折270例，維生素K攝入量超過109μg/d的護士經(jīng)年齡校整后發(fā)生髖部骨折相對危險度下降30%，有顯著意義。近期美國醫(yī)學會已將飲食中維生素K攝入量參考值標準提高了50%，即19歲以后女性為90μg/d，男性為120μg/d。,一,一般措施,（二） 運動

7、 肌肉對骨組織是一種機械力的影響，肌肉發(fā)達則骨骼粗壯、骨密度高。適量規(guī)則運動，尤其是負重運動，可以增加骨峰值和減少及延緩骨量丟失。營養(yǎng)和運動應(yīng)貫穿于人的一生，兒童—青年—成年—老年。,一,一般措施,（三）糾正不良生活習慣1．嗜煙 青少年和成人吸煙者常易患有低骨量，有吸煙習慣的婦女，絕經(jīng)期的骨密度（BMD）低于不吸煙者5－10％，老年時髖部骨折率也增加。

8、嗜煙的婦女體形較瘦，而且易于早絕經(jīng)。嗜煙（日至少20支）的男女腸鈣吸收常明顯降低。,一,一般措施,（三）糾正不良生活習慣2． 酗酒 過量酒精會損害肝臟，減少25羥維生素D和1，25雙羥維生素D的生成，影響腸道對脂肪、維生素D和鈣劑的吸收。過量酒精還直接作用于成骨細胞，抑制骨形成。有報告酗酒者睪丸酮水平降低，皮質(zhì)醇分泌過多。以上均可導致骨質(zhì)疏松。,一,一般措施,（三）糾正不良生活習慣3．過量咖啡因 咖啡、茶、可口可樂中含咖

9、啡因，攝入過量咖啡因增加尿鈣的排出，還能輕度減弱腸鈣吸收。如長期飲用咖啡，每日2杯以上，應(yīng)同時注意補充鈣劑，保證足夠的鈣攝入。,一,一般措施,（四）避免應(yīng)用誘發(fā)骨質(zhì)疏松的藥物1.糖皮質(zhì)激素 為最易引起骨質(zhì)疏松的藥物，近期研究認為不僅治療量會造成骨質(zhì)疏松，強的松日7.5mg的生理量也會引起骨質(zhì)疏松，使用藥物一年之內(nèi)骨量丟失最多，尤其是6個月之內(nèi)，嚴重

10、者伴有骨折，多見于松質(zhì)骨豐富的椎體和肋骨。,一,一般措施,（四）避免應(yīng)用誘發(fā)骨質(zhì)疏松的藥物1.糖皮質(zhì)激素 誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥主要是糖皮質(zhì)激素對成骨細胞有直接抑制作用，又能刺激破骨細胞，使骨吸收增加，還能使腸鈣吸收減少，腎小管對鈣回吸收減少和甲狀旁腺激素增加，近期研究證實對前列腺素E、類胰島素生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子的抑制作用使成骨細胞的增殖，骨膠原的合成都減少。主張應(yīng)用糖皮質(zhì)激素3月就應(yīng)檢查骨密度，監(jiān)測骨質(zhì)疏松的發(fā)生。,一,一般措施,

11、（四）避免應(yīng)用誘發(fā)骨質(zhì)疏松的藥物2.抗癲癇藥 肝臟微粒體酶（細胞色素P450酶）系統(tǒng)介導藥物氧化反應(yīng)和類固醇激素在肝臟的轉(zhuǎn)換，苯妥英鈉、苯巴比妥和卡馬西平等抗癲癇藥誘導其活性，使維生素D及其活性代謝產(chǎn)物的滅活和排泄加速，有報道8-70%的人出現(xiàn)血25（OH）D3水平下降，也有腸道對鈣吸收減少。長期服可誘發(fā)骨質(zhì)疏松或骨軟化?？拱d癇藥應(yīng)盡量使用最小劑量并注意監(jiān)測發(fā)生骨質(zhì)疏松的可能.,一,一般措施,（四）避免應(yīng)用誘發(fā)骨質(zhì)疏松的藥物3

12、． 長期甲狀腺素替代治療：可促進骨吸收，骨丟失增加，骨密度降低。4． 肝素：長期和大量使用可誘發(fā)骨質(zhì)疏松，接受肝素每日15，000-30，000單位6個月以上者，有自發(fā)性椎體或肋骨骨折發(fā)生的報道，其機制尚未完全闡明，與骨形成降低和骨吸收增加有關(guān)。低分子肝素引起骨質(zhì)疏松者甚少。,二．骨質(zhì)疏松的防治藥物,（一）、骨質(zhì)疏松癥治療的目的1,緩解骨痛。2,增加骨密度。3,降低骨折發(fā)生率。它是治療的最重要和最終的目的。,,二．骨質(zhì)疏松的防治

13、藥物,（二）、抗骨質(zhì)疏松藥物的分類 骨的強度和完整性取決于來自造血組織的破骨細胞對骨的吸收，及來自骨髓基質(zhì)細胞的成骨細胞的骨的重建之間的平衡。隨著絕經(jīng)年齡老化或由于疾病等原因，使破骨細胞骨吸收超過了成骨細胞的骨形成，致使骨量丟失。骨質(zhì)疏松的藥物中，大部分是抑制骨吸收藥，通過減少破骨細胞的生成或減少破骨細胞活性為主的藥物來抑制骨吸收，防止骨量過多丟失。對快速丟失的嚴重骨

14、質(zhì)疏松癥患者可利用骨吸收抑制劑藥物。目前，尚缺乏刺激成骨細胞活性的骨形成藥物。對緩慢骨丟失的人群應(yīng)用此類藥物有利于維護骨小梁結(jié)構(gòu)的完整性。,（二）、抗骨質(zhì)疏松藥物的分類 骨質(zhì)疏松癥防治藥物有兩大類，即抑制骨吸收和促進骨形成的藥物。抑制骨吸收的藥物有雙膦酸鹽（羥乙膦酸鈉、帕米膦酸鈉、阿倫膦酸鈉和利塞膦酸鈉）、降鈣素（鮭魚降鈣素和鰻魚降鈣素衍生物）、雌激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、活性維生素D和鈣

15、劑；促進骨形成的藥物有甲狀旁腺激素、氟化物、活性維生素D和合成類固醇等。,二．骨質(zhì)疏松的防治藥物,二．骨質(zhì)疏松的防治藥物,（三）、雙膦酸鹽類近30年來（雙膦酸鹽Bisphosphonates）類藥物已發(fā)展成為對骨吸收最強的抑制劑。由于它能減少各種原因引起的骨吸收，因此被用來預防和治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（增齡和絕經(jīng)后）、制動性骨質(zhì)疏松、骨腫瘤、成骨不全、骨纖維發(fā)育不良、炎癥性骨病等治療?？捎糜谔瞧べ|(zhì)激素、甲狀腺素及肝素等引起的繼發(fā)性骨質(zhì)

16、疏松。對惡性腫瘤及paget`s骨病引起的高鈣血癥作為一線治療藥物。,二．骨質(zhì)疏松的防治藥物,（三）、雙膦酸鹽類雙膦酸鹽作用機理 雙膦酸鹽對骨骼的作用主要是抑制破骨細胞介導的骨吸收：（1）抑制破骨細胞前體分化和募集，抑制破骨細胞形成；（2）破骨細胞吞噬雙膦酸鹽，致破骨細胞凋亡；（3）附著于骨表面，影響破骨細胞活性；（4）干擾破骨細胞從基質(zhì)接受骨吸收信號；（5）

17、通過成骨細胞介導，降低破骨細胞活性。,二．骨質(zhì)疏松的防治藥物,（三）、雙膦酸鹽類雙膦酸鹽作用機理 雙膦酸鹽的附屬基團調(diào)節(jié)上述的作用。不同雙膦酸鹽類制劑，由于碳原子上連接的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)不同，其抑制骨吸收和影響骨礦化能力有顯著差異。R1側(cè)鏈基團（OH）提高其與羥膦灰石的結(jié)合，R2側(cè)鏈基團決定其抗吸收的能力。羥乙膦酸鈉（Etidronate）第一代雙膦酸

18、鹽應(yīng)用治療量時會引起礦化障礙，故周期性間歇治療。近年來成功的開發(fā)了多種第三代雙膦酸鹽。它是一種R2側(cè)鏈上氨基基團，而增強了抑制骨吸收能力，較羥乙膦酸鈉增強1000倍，當應(yīng)用治療劑量的6000倍時才影響礦化，故一般治療劑量不會引起礦化障礙。,二．骨質(zhì)疏松的防治藥物,（三）、雙膦酸鹽類第三代雙膦酸鹽中阿侖膦酸鈉的研究和應(yīng)用最為廣泛。阿侖膦酸鈉（Alendronate） 是一個被廣泛地有效的治療骨質(zhì)疏松癥的雙膦酸鹽，在多項隨機、雙盲、安慰劑

19、對照的大規(guī)模臨床試驗研究中，其抗骨折的有效性是一致的，是有說服力的。阿侖膦酸鈉并能預防絕經(jīng)后骨量丟失。,二．骨質(zhì)疏松的防治藥物,(四)。 降鈣素（Calcitonin, CT）1．  降鈣素與骨強度降鈣素通過直接與破骨細胞的受體結(jié)合，快速抑制破骨細胞的活性，從而發(fā)揮抑制骨吸收的作用?？梢苑乐构切×簲嗔?、穿孔，增加高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥的骨量及抑制低轉(zhuǎn)換率型骨質(zhì)疏松癥的骨量減少和維持骨量。,二．骨質(zhì)疏松的防治藥物,(四)。 降鈣

20、素（Calcitonin, CT）1．  降鈣素與骨強度 低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥患者長期用藥，有導致新骨減少，陳舊骨相對增加，骨質(zhì)變差的后果。對于高轉(zhuǎn)換率患者，骨量增加2-3年達到高峰，此后也存在同樣危險。因此，對高轉(zhuǎn)換率骨質(zhì)疏松癥患者可施行間歇給予降鈣素來反復地進行抑制和解除治療（De Pression Free），對于正常或低轉(zhuǎn)換率型骨質(zhì)疏松癥應(yīng)考慮促進骨形成制劑并用。,二．骨質(zhì)疏松的防治藥物,(四)。 降鈣素（Cal

21、citonin, CT）2．降鈣素有強烈鎮(zhèn)痛作用 對于骨質(zhì)疏松癥引起的腰背部疼痛(特別是椎體的急性骨折時)的高轉(zhuǎn)換率骨質(zhì)疏松癥患者，該類制劑可作為首選藥物之一。降鈣素作用于神經(jīng)中樞特異性受體，升高β內(nèi)啡肽水平，降鈣素阻止鈣離子進入神經(jīng)細胞，抑制疼痛介質(zhì)前列腺素的合成。但降鈣素長期應(yīng)用會導致降鈣素受體的減少，必須在治療時注意。,二．骨質(zhì)疏松的防治藥物,（五）、性激素替代療法 性激素替代療法（Hormone Replaceme

22、nt Therapy，HRT）應(yīng)用至今有70多年歷史。以往人群研究主要在絕經(jīng)早期婦女中, 以骨密度為觀察有效性的終點。雌激素抑制骨吸收、減少骨量丟失、增加脊柱骨密度達到2-4%。已公認對骨質(zhì)疏松癥有預防作用。但雌激素預防骨折作用，以及雌激素、孕激素對許多其它組織包括乳腺、子宮、心血管的影響以及嚴重的較少發(fā)生的深靜脈栓塞等副作用，以往尚缺乏長期、前瞻性的試驗加以闡明。,二．骨質(zhì)疏松的防治藥物,（五）、性激素替代療法 為了評估絕經(jīng)后婦女用

23、HRT的利和弊,美國國立衛(wèi)生院(NIH)開展了一項隨機對照臨床研究試驗WHI (Women’s Health Initiative) , 包括40多個臨床中心的16608個健康絕經(jīng)后婦女（子宮完好）,年齡50-79歲，隨機分成二組，服用結(jié)合雌激素0.625mg/天和安宮黃體酮2.5mg/天組及安慰劑組，自1993年開始，預計2005年結(jié)束，為期8.5年。隨訪至2002年7月（即5.2年）時，由于HRT雖減少了1/3雙髖部和椎體骨折危險性

24、和37%結(jié)腸癌的發(fā)生率，但增加了26%乳腺癌以及冠心病、腦卒中和肺栓塞風險性均有增加，而提前終止試驗。,二．骨質(zhì)疏松的防治藥物,（五）、性激素替代療法 WHI研究同時提出，此結(jié)果不一定適用于較低劑量的或其它劑型的口服雌激素或孕激素或經(jīng)皮吸收的雌激素（經(jīng)皮吸收更接近于內(nèi)源性性激素的生理及代謝）等；試驗不能分辨是雌激素還是孕激素對乳腺癌及動脈硬化性疾病影響。在WHI另一試驗：對子宮已切除的婦女，單獨應(yīng)用結(jié)合雌激素0.625mg/天，已進行

25、五年多，由于尚難權(quán)衡其利弊而繼續(xù)按研究計劃進行。,二．骨質(zhì)疏松的防治藥物,（五）、性激素替代療法 雌激素替代療法和性激素替代療法在預防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥正進一步探索安全有效的方案，在雌激素替代療法中要嚴格挑選適應(yīng)癥，加強隨訪，以期減少風險。例如對無雌孕激素禁忌癥的絕經(jīng)后婦女，有更年期癥狀或有泌尿道萎縮帶來的痛苦，及需要預防骨質(zhì)疏松癥者（骨量低、有骨質(zhì)疏松癥高危因素）可以短期使用性激素，等癥狀消失后，應(yīng)改用其它藥物。不主張長期應(yīng)用來預防一

26、些慢性病包括心血管病和骨質(zhì)疏松癥。,二．骨質(zhì)疏松的防治藥物,（六）、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(Selective Estrogen Receptor Modulator, SERM)是一種人工合成的非激素制劑,可以與雌激素受體結(jié)合,選擇性地作用于不同組織的雌激素受體，在不同的靶組織分別產(chǎn)生類雌激素或抗雌激素作用。由于不同SERM結(jié)構(gòu)上的特點，產(chǎn)生了對不同受體親和力的不同，在組織中發(fā)揮的生物效應(yīng)不同。,二．骨質(zhì)疏松的

27、防治藥物,（六）、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑雷若昔芬（Raloxifene）是第一個被美國FDA批準用于預防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。雷若昔芬是非甾體類苯唑噻吩SERM。它對骨、脂肪代謝和腦組織有雌激素激動劑的活性，而對乳腺和子宮有雌激素拮抗劑的作用。,二．骨質(zhì)疏松的防治藥物,（六）、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑臨床試驗是一項大規(guī)模、多中心、雙盲和安慰劑對照的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥試驗。在25個國家180

28、個中心內(nèi)的7705名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女中隨機服用安慰劑或雷若昔芬60mg/天或120mg/天，所有病人每天給予500mg鈣和400-600IUVitD。三年治療期，一年的延長期。,二．骨質(zhì)疏松的防治藥物,（六）、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑臨床試驗結(jié)果：雖在股骨頸和椎體骨密度提高僅2.1%-2.7%,但腰椎骨折危險性降低了30%-50%,但對非椎體骨折危險性沒有明顯降低。與HRT形成對比，它不增加子宮內(nèi)膜的厚度，不引起陰道出血，顯著降低浸

29、潤性乳腺癌的危險性（達72%）。對血脂代謝有良好的作用，可降低LDL-C和TC,但又不引起C反應(yīng)蛋白及甘油三脂的升高。常見的副作用是潮熱和腿部痙攣痛，但一般不嚴重，很少停藥，嚴重的少見的副作用是深靜脈血栓栓塞。,二．骨質(zhì)疏松的防治藥物,（六）、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑 SERM的藥物開發(fā)剛起步。目前一種有利于骨及心血管而不刺激子宮內(nèi)膜及乳腺，不增加潮熱癥狀的新型SERM 正在研制中。SERM均無雌激素防治泌尿道萎縮后產(chǎn)生的炎癥的作用，及

30、緩解絕經(jīng)后癥狀的作用。,二．骨質(zhì)疏松的防治藥物,（七）、維生素D在骨質(zhì)疏松癥治療中的作用維生素D作為機體必須營養(yǎng)成分及激素，對維持機體鈣、磷代謝平衡起著重要作用。維生素D是促進腸道鈣吸收的唯一激素，當血液中維生素D水平降低或者腸道對維生素D敏感性減弱時，腸道鈣吸收將會下降，而腸道鈣吸收不良是骨質(zhì)疏松癥重要的發(fā)病原因之一。,二．骨質(zhì)疏松的防治藥物,（七）、維生素D在骨質(zhì)疏松癥治療中的作用 維生素D屬于類固醇激素，生物活性低，需在肝臟和

31、腎臟經(jīng)過兩次羥化作用后，才能轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂猩锘钚缘?,25雙羥維生素D（1,25(OH)2D3）。1,25(OH)2D3可促進腸道和腎小管對鈣的吸收，增加血鈣值，降低甲狀旁腺素的水平；主要的作用靶器官是小腸、骨和腎。作為骨鈣代謝調(diào)節(jié)激素之一，活性型維生素D與甲狀旁腺素(PTH)、降鈣素(CT)協(xié)同作用維持血鈣在一定的水平。,二．骨質(zhì)疏松的防治藥物,（七）、維生素D在骨質(zhì)疏松癥治療中的作用維生素D治療骨質(zhì)疏松癥的機理主要是：(1)促進小腸

32、對Ca2+、P2-的吸收：小腸全段都有維生素Ｄ的受體，以十二指腸濃度為最高，主動轉(zhuǎn)鈣。(2)促進骨吸收作用：維生素Ｄ可增加破骨細胞的活性和數(shù)量，PTH促進骨吸收的協(xié)調(diào)作用，以保持血鈣水平。(3)促進骨礦化作用和骨生長作用，尤其可促進骨骺軟骨板化，因而具有抗佝僂病作用。,二．骨質(zhì)疏松的防治藥物,（七）、維生素D在骨質(zhì)疏松癥治療中的作用活性維生素D3在骨吸收和骨形成的代謝過程中起著雙向作用，它在治療骨質(zhì)疏松癥時則以促進骨形成、增強肌力為主

33、要表現(xiàn)，雖然提高骨量并不十分明顯，但在改善骨質(zhì)量、緩解神經(jīng)肌肉疼痛、降低脊柱骨折發(fā)生方面有顯著效果?；钚跃S生素D3不僅能單獨應(yīng)用，也可與多種其他抗骨質(zhì)疏松癥藥物聯(lián)合應(yīng)用，且療效顯著。應(yīng)該引起注意的是長期大量服用維生素D（D3），也會因為用量過渡而引起維生素D3中毒。,二．骨質(zhì)疏松的防治藥物,（七）、維生素D在骨質(zhì)疏松癥治療中的作用目前，歐美對此類藥物防治骨質(zhì)疏松癥的有效性和安全性尚存在爭議。亞洲地區(qū)鈣攝入量較低，維生素D基因型頻率與西

34、方白人存在顯著差異，活性維生素D對骨質(zhì)疏松癥的防治作用可能有其重要意義。 維生素D和鈣劑以及甲狀旁腺激素（PTH）聯(lián)合用藥，能起到相輔相成的效果。維生素D和鈣劑聯(lián)合用藥可增加腸道鈣的吸收及血鈣的升高，并降低骨的轉(zhuǎn)化率。維生素D和甲狀旁腺激素（PTH）聯(lián)合用藥，能顯著增加骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度。,二．骨質(zhì)疏松的防治藥物,（八） 鈣劑1979年Matkovic報道了南斯拉夫攝鈣不同的兩個地區(qū)居民骨密度及骨折的調(diào)查，高鈣地區(qū)人群平均每日攝鈣

35、940mg，低鈣地區(qū)人群平均每日攝鈣445mg，高鈣區(qū)居民掌骨骨密度高于低鈣區(qū)，而股骨骨折率低于低鈣攝入?yún)^(qū)人群，表明高鈣攝入者骨密度較高，而骨折率有降低。Heaney等綜合了1988-1992年間28項關(guān)于絕經(jīng)后婦女晚期給予鈣劑的影響的研究，其中23 項研究結(jié)果顯示，攝入鈣劑對增加骨量、預防骨丟失或骨折均有作用。,二．骨質(zhì)疏松的防治藥物,（八） 鈣劑成年婦女的雌激素促進小腸對鈣的吸收，并促進腎小管對鈣的重吸收。絕經(jīng)后雌激素減少和老齡均

36、出現(xiàn)鈣吸收減少和尿鈣排量增加，骨吸收有所增強，故應(yīng)較成年期及時補充更多的鈣劑，以預防或延緩骨量的丟失。,二．骨質(zhì)疏松的防治藥物,（八） 鈣劑我國預防醫(yī)學科學院二十世紀九十年代對全國9萬余人的調(diào)查結(jié)果，日進鈣量僅405mg，趙氏、胡氏對北京中年和老年鈣進量的調(diào)查分別為360mg和320mg，表明我國人群鈣進量是相當?shù)偷?，加之半?shù)以上的人群存在乳糖不耐受，不能有效地從奶制品中吸收鈣等營養(yǎng)物質(zhì)，因此，當從食物中攝取鈣量不足時，應(yīng)補充鈣劑。老

37、年人和骨質(zhì)疏松癥病人鈣的攝入量應(yīng)當≥1000mg/日。,二．骨質(zhì)疏松的防治藥物,（八） 鈣劑元素鈣在碳酸鈣、枸櫞酸鈣、氯化鈣、乳酸鈣和葡萄糖酸鈣中含量分別為40%、27%、21%、13%、9.3%。服鈣劑的時間，對胃酸缺少者，主張在進餐后立即服鈣劑，該時胃酸分泌多，鈣劑易被吸收。也有主張晚間睡前服鈣劑，以減少后半夜骨鈣的丟失。我國營養(yǎng)學會制定可耐受的最高攝入量為2000mg/日，是指不會對某一人群中97-98%的個體造成健康危害的每日

38、營養(yǎng)素攝入上限。,二．骨質(zhì)疏松的防治藥物,（八） 鈣劑美國國立衛(wèi)生院報告補鈣日1500mg連續(xù)4年，泌尿系結(jié)石的發(fā)生低于攝鈣不足的人群。另一項9萬多護士隨訪12年的健康數(shù)據(jù)證明，飲食攝入足量鈣，癥狀性泌尿系結(jié)石病的發(fā)生率較低。主要是鈣與腸道中草酸結(jié)合增加，導致草酸吸收和排泄減少，尿中草酸的減少抵消了高尿鈣對形成草酸鈣結(jié)石的作用。,二．骨質(zhì)疏松的防治藥物,（九） 甲狀旁腺激素甲狀旁腺激素（PTH）是調(diào)節(jié)鈣和骨代謝的主要肽類激素之一，它

39、能精細調(diào)節(jié)骨骼的合成代謝及分解代謝過程。早在1929年至1937年間北美的不同實驗室就報道甲狀旁腺激素有明顯地促進年輕大鼠的骨骼合成代謝作用，此后證實其有增加骨量，改善骨的微結(jié)構(gòu)和生物力學性能的作用。,二．骨質(zhì)疏松的防治藥物,（九） 甲狀旁腺激素皮下注射PTH，絕對生物利用度95%，隨劑量增加，血PTH水平呈線形上升。20ug皮下注射后，30分鐘達血PTH峰值。靜脈注射和皮下注射的半衰期分別為5分鐘和1小時。,二．骨質(zhì)疏松的防治藥物,

40、（九） 甲狀旁腺激素不良反應(yīng)，截止到2003年12月未見應(yīng)用PTH后產(chǎn)生嚴重的不良反應(yīng)。血鈣濃度的改變各家報道不一，有惡心（5.3-8%）、頭痛（5.3-8%）、小腿抽筋（0.7-3%）、頭暈（9%），由于不良反應(yīng)停藥者占6-9.3%。,二．骨質(zhì)疏松的防治藥物,（十）氟化物氟為骨形成的刺激劑，它的作用機理：1.氟能替代羥磷灰石中的羥基，形成氟磷灰石晶體，更能抵抗對骨的吸收；2.在機械外力作用下，氟磷灰石晶體能產(chǎn)生強大的電流，刺激成骨

41、細胞，沿機械外力作用線方向的活動；3.氟化物可以抑制成骨細胞特異性磷酸-酪氨酸蛋白酶的合成,使成骨細胞內(nèi)磷酸-酪氨酸蛋白的含量增加，是刺激成骨細胞有絲分裂的促進劑。,二．骨質(zhì)疏松的防治藥物,（十）氟化物　美國Mayo Clinic和Henry Ford兩醫(yī)院于1990和1991年首先報道日氟化物75mg和鈣1500mg與安慰劑和鈣1500mg兩組的雙盲對照試驗觀察4年，發(fā)現(xiàn)盡管椎體骨密度明顯增加（9%/年），但椎體骨折并未降低，四肢骨

42、量有所減少。,二．骨質(zhì)疏松的防治藥物,（十）氟化物法國一組日氟化物50mg+鈣1000mg治療2年，椎體骨折發(fā)生有降低，認為其效果與氟化物劑量有關(guān)。隨后氟化物日37.5mg和鈣劑也證實椎體骨折發(fā)生有降低，表明低劑量氟化物可刺激骨形成，不干擾骨礦化，因而增加骨的強度，降低骨折發(fā)生。,二．骨質(zhì)疏松的防治藥物,（十）氟化物不良反應(yīng)： 1.主要

43、有胃腸道癥狀：上腹痛、惡心、嘔吐，用氟化物時25%的病人有上述不適。服一氟磷酸谷酰胺（特樂定）不良反應(yīng)少。,二．骨質(zhì)疏松的防治藥物,（十）氟化物不良反應(yīng)：2.下肢疼痛綜合癥：最常累及跟骨，約10%-40%，與劑量有關(guān)，氟用量〈20mg/日時很少發(fā)生。周期性用藥時發(fā)生率低，減量或停藥后癥狀消失。出現(xiàn)疼痛可能的原因是①骨小梁的微骨折；②局部的成骨反應(yīng)，可能伴隨局部缺鈣。,二．骨質(zhì)疏松的防治藥物,（十）氟化物不良反應(yīng)：3.礦化障礙，劑