骨質(zhì)疏松癥的診斷與治療北京協(xié)和醫(yī)院

1、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院 內(nèi)分泌科 李梅,概述骨質(zhì)疏松癥診斷與治療,,,,正常骨 骨質(zhì)疏松骨,以骨強度受損 導(dǎo)致骨折危險性升高為特征的骨骼疾病。骨強度主要反映了骨密度和骨質(zhì)量兩個方面的綜合特征。,骨質(zhì)疏松癥目前的定義,NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 285 (2001): 785-95,歐美國家：一生中將發(fā)生

2、骨質(zhì)疏松性骨折的婦女 30%；男子 12%,?美國10年前骨質(zhì)疏松骨折費用約$60億/年2000年則高達$150-160億/年。?日本約為$106億/年,,,,,骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)病人數(shù)高,,,,,,骨質(zhì)疏松性骨折1,心臟病發(fā)作2,中風(fēng)3,乳腺癌4,5,10,15,20,年發(fā)病人數(shù)（10萬）,,1 1996年美國每年估計（所有年齡） 2 1996年美國每年估計（女性，＞29歲） 3 1996年

3、美國每年估計（女性，＞30歲） 4 1996年美國估計（新病例，所有年齡的女性）,,0,,,,中國絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松的發(fā)生情況1,% 婦女,1.3,25.4,53.3,60.2,53.8,0,0,11.1,28.9,42.3,脊椎,股骨頸,年齡范圍,年齡范圍,1Based upon Hologic cut-off values. Spine = 0.717 g/cm2, femoral neck = 0.493 g/cm2Woo

4、et al. Osteopor Int (2001);12:289-293,流行病學(xué)專家指出1990年全球髖部骨折有170萬例，預(yù)言至2050年將超過600萬，其中75%和50%將分別在發(fā)展中國家和亞洲國家。,Ross PD et al. Ann Intern Med 1991;114-23.Silverman SL. Bone 1992;13 (suppl 2):S27-31. Cooper C, et al. Am J Epi

5、dem 1993;137:1001-5.Lyles et al. Am J Med 1993;94:595-601. Schlaich C, et al. Osteoporos Int 1998;8:261-7.,骨質(zhì)疏松的影響,活動能力下降活動減少引起更多的骨量丟失腹部壓迫、食欲減退肺功能減退睡眠失調(diào)壽命縮短自尊喪失,Photo courtesy of the National Osteoporosis Foundat

6、ion,Bone Remodeling Sequence in Healthy Subjects,骨小梁的減少使骨強度降低,,骨密度,骨質(zhì)量,,,+,幾何學(xué)和微結(jié)構(gòu)骨轉(zhuǎn)換率礦化程度損傷累積基質(zhì) / 膠原質(zhì)量,aBMD = g/cm2vBMD = g/cm3,骨強度,骨質(zhì)疏松損害骨強度，增加骨折的危險性,Slide Modified: on: 9/4/2003 8:44:06 AM SL3 Rev: 47on:

7、9/25/2003 6:38:58 PM SL1 Rev: 128,Review: WPDF# for global kit: LX200308c (Li Xie 090403),Reviewer Memo:,Source: see reference in notes,Memo: made title active tense 15Aug03 - MRmodified notes 15Aug03 - MR,Adapted f

8、rom NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 2001,＝,World Health Organization (WHO)guidelines for osteoporosis,,,,Osteoporosis,Osteopenia,Normal,Peak Bone Mass,T-Score,常用骨密度測定方法,單光子骨密度測量儀(SPA) 單能X線吸收

9、骨密度測量儀(SXA) 雙能X線吸收骨密度測量儀(DEXA) 定量CT(QCT,PQCT),DXA法測定骨密度的特點,安全性精確性準確性標準化的人口數(shù)據(jù)資料與骨折危險性相關(guān)診斷的“金標準”,骨疏松癥的分類,繼發(fā)性骨質(zhì)疏松（15-20%） 特發(fā)性骨質(zhì)疏松（1-2%）,骨質(zhì)疏松主要危險因素,,生活飲食因素,低鈣及高蛋白攝入酒精中毒肝病吸煙、咖啡因等,活動減少/不良生活習(xí)慣,,內(nèi)分泌因素

10、,雌激素缺乏（絕經(jīng)）雄激素減少降鈣素缺乏,,年齡老化,骨質(zhì)疏松,,藥物,激素皮質(zhì)醇抗驚厥藥等,,VitD,鈣吸收異常飲食缺乏VitD缺乏陽光日曬等,,,性別、種族、遺傳,女性多于男性白種人較多發(fā),腎功能減弱,高鈣尿慢性腎功能減退等,消化系統(tǒng)等功能的減退,女性骨質(zhì)疏松發(fā)病原因,男性骨質(zhì)疏松發(fā)病原因,診斷原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥之前必須除外繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥,根 據(jù)詢問病史 體格檢查實驗室檢查 影像學(xué)檢查,對

11、糖皮質(zhì)激素與骨質(zhì)疏松癥關(guān)系的認識,1932年——Cushing 確認過量的內(nèi)源性糖 皮質(zhì)激素與骨質(zhì)疏松的關(guān)系1948年——首次報道外源性糖皮質(zhì)激素對 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療作用 目前確定：糖皮質(zhì)激素的使用是導(dǎo)致 繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的主要原因,糖皮質(zhì)激素誘發(fā)骨質(zhì)疏松（GIOP）的病理機制,骨形成?

12、 糖皮質(zhì)激素 性激素產(chǎn)生? 胃腸鈣吸收? 尿鈣? 血鈣?

13、 骨吸收活躍 PTH升高,,,,,,,,,,,,骨質(zhì)疏松,慢性疾病與骨質(zhì)疏松,1、胃腸吸收障礙： 如胃切除術(shù)后 腸道脂肪瀉 潰瘍性 結(jié)腸炎 空腸回腸分流 胰腺功能不全2、慢性肝腎病： 常見于原發(fā)性膽汁淤積性肝硬化

14、 慢性活動性肝炎 酒精性肝硬化 慢性腎功能不全 尿毒癥3、自身免疫性疾病： 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 強直性脊柱炎 紅斑狼瘡,骨質(zhì)疏松的臨床表現(xiàn),骨痛（腰背酸疼痛）骨折身高縮短，骨骼畸形功能障礙（活動受限）,骨質(zhì)疏松常見骨折,椎體骨折橈骨遠端骨折 髖部骨折 肱骨外科頸骨折,骨質(zhì)疏松癥的治療目標,解除各種急、慢性骨痛　預(yù)防骨折發(fā)生　　　－提高骨強度　　　

15、－避免跌倒和損傷　改善骨質(zhì)量，糾正異常骨重建,骨質(zhì)疏松治療有效性的觀察指標,疼痛和活動情況骨轉(zhuǎn)換生化指標骨密度 預(yù)防骨折發(fā)生 — 最終目的,顯著減少骨折風(fēng)險 迅速緩解疼痛，提高生活質(zhì)量 提高骨質(zhì)量，增加骨強度 使用方便、簡單 長期使用安全性高、依從性好 合理的性能/價格比,骨質(zhì)疏松治療的理想藥物,防治藥物,骨吸收抑制劑 骨形成促進劑鈣劑 氟化物維生素D和

16、衍生物 甲狀旁腺素二膦酸鹽 維生素D和衍生物降鈣素 合成類固醇雌激素選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑,,,,鈣元素含量,碳酸鈣（40%）》氯化鈣（27%）》枸櫞酸鈣(21%) 》乳酸鈣(13%) 》葡萄糖酸鈣(9%),每天攝入多少鈣合適？,出生 ~ 6月 400mg嬰兒6月 ~ 12月 6

17、00mg兒童 1 ~ 3歲 500mg 4 ~ 8歲 800mg青少年（9 ~18歲） 1300mg,19 ~ 50歲 1000mg 女性妊娠哺乳期 1200mg絕經(jīng)后婦女 1000mg>50歲男性和婦女 1200m

18、g,每天攝入多少鈣合適？,,鈣劑的正確服用,分次服比一次服吸收量多與飯同服或飯后即服，胃酸多利于吸收，適合于低胃酸者；咬碎服，體表面積增加，利于吸收睡前服，減少夜間骨鈣的丟失,維生素D1α (OH)D31,25(OH)2D3,維生素D及其衍生物,活性維生素D,促進間充質(zhì)細胞或骨髓基質(zhì)細胞向成骨細胞分化,促進骨骼礦化。刺激成骨細胞合成、分泌 IGF-1、TGF-β、BGP、ALP和 I型膠元。直接抑制甲狀旁腺增生和PTH

19、合成。,美國醫(yī)藥研究所推薦的維生素D量（1997年）,51～70歲 400IU（10μg）/d >71歲 600IU（15μg）/d如缺乏光照，應(yīng)再增加日200IU,維生素D和活性維生素D,部位 維生素D 臨床 例數(shù) RR（95%CI） P值 類型 試驗椎體 復(fù)合 8項 1130 0.63(0.45-0.88)

20、 <0.01骨折 維生素D 1項 160 0.33(0.01-8.05) 0.49 活性D 7項 970 0.64(0.44-0.92) 0.02,,,,Endocrine Reviews 2002，23(4)：560,維生素D和活性維生素D,部位 維生素D 臨床 例數(shù) RR（95%CI） P值

21、 類型 試驗椎體外 復(fù)合 8項 6187 0.77(0.57-1.04) 0.09骨折 維生素D 1項 5399 0.78(0.55-1.09) 0.15 活性D 7項 788 0.87(0.29-2.59) 0.80,,,,Endocrine Reviews 2002，23(4)：560,,,二 膦

22、 酸 鹽,羥乙膦酸鈉 Etidronate氯甲雙膦酸鹽 Clodronate帕米膦酸鈉 Pamidronate阿倫膦酸鈉 Alendronate伊本膦酸鈉 Ibandronate利噻膦酸鈉 Residronate,,,福善美的作用機制-抑制骨吸收,,福善美選擇性地結(jié)合在骨吸收活躍部位，抑制破骨細胞活性，減少骨量吸收。,當平均新形

23、成的骨量超過被吸收的骨量時.....,使骨量獲得持續(xù)的凈增加.,,0,,,2,,,4,,,6,,,8,,,10,,,12,,6,,12,,24,,36,,48,,60,,72,,84,0,Mean Percent Change,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Month,,8.0%,9.0%,11.2%,7年間腰椎骨密度持續(xù)增加,

24、,降鈣素的生理作用,重要的神經(jīng)遞質(zhì)減輕疼痛改善情緒緩解緊張,抑制骨吸收減少骨鈣釋放入血（調(diào)鈣的主要作用）,降鈣素維生素D3PTH共同調(diào)節(jié)血鈣,增加尿鈣排出促進尿鈉、鉀、鎂、氯的排泄,抑制破骨細胞活性,減少破骨細胞數(shù)量， 抑制骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)換 中樞性鎮(zhèn)痛作用,降鈣素作用原理,降鈣素：密鈣息PROOF Study,1255例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女 其中975例有≥1個椎體骨折 SCT鼻噴200IU/日

25、 元素鈣1000mg,VitD 400IU/日 療程5年新椎體骨折發(fā)生的危險性下降36%,Chesnut CM et al. Am J Med,2000; 109: 267,再發(fā)椎體骨折的危險下降36%,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,50,100,150,200,250,鼻噴密蓋息200IU,安慰劑組,RR=0.64p=0.03,n=203,60人骨折,n=207,40人骨折,,36%,Prev

26、ent Recurrence of Osteoporotic Fracture,預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折的研究 PROOF,髖部骨折的危險下降48%,骨折發(fā)生率,鼻噴密蓋息200IU,安慰劑組,RR=0.5p=NS,,48%,,Prevent Recurrence of Osteoporotic Fracture,預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折的研究 PROOF,HRT,部位 臨床試驗 RR（95%CI）

27、 P值 椎體骨折 5項 0.66(0.41-1.07) >0.05椎體外骨折 6項 0.92(0.71-1.08) >0.05,,,,Endocrine Reviews 2002，23(4)：529,婦女健康初探 (

28、Women’s Health Initiative,WHI),2002年7月美國國立衛(wèi)生研究院下屬心、肺和血液研究所宣布提前終止其中1項研究16608名年齡50-79歲的絕經(jīng)后婦女療程5.2年(原定8年) 結(jié)合雌激素 0.625mg/日 安宮黃體酮 2.5mg /日,,JAMA 2002, 288(3):321,婦女健康初探 (Women’s Health Initiative,WHI),冠心病急性發(fā)作事件增

29、加29%腦卒中增加41%靜脈栓塞增加1倍浸潤性乳腺癌增加26%結(jié)腸癌減少37%髖部和椎體骨折分別減少34%和34%死亡率與對照組相比無顯著差別,JAMA 2002, 288(3):321,S 選擇性E 雌激素R 受體M 調(diào)節(jié)劑,不是雌激素，也不是孕激素，也不是其他激素與雌激素受體結(jié)合在某些組織中有雌激素樣作用在某些組織中阻斷雌激素的作用,,SERM的概念,SERM,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

30、,N,,,OH,,,O,,,O,,,HO,,,S,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,組織依賴性作用,拮抗作用(子宮，乳房),激動劑作用 (骨骼、脂類),基本側(cè)鏈,苯駢噻吩,,ER = 雌激素受體,ER,增加骨密度（BMD），降低椎骨骨折的危險性降低總膽固醇和LDL膽固醇的水平,,雷諾昔酚(易維特 Raloxifene),部位

31、 臨床 例數(shù) 劑量 RR（95%CI） P值 試驗 (mg/日) 椎體骨折 Ettinger 6828 60/120 0.60(0.50-0.70) <0.01椎體外骨折 Ettinger 6828 60/120 0.92(0.79-1.

32、07) 0.27,,,,Endocrine Reviews 2002，23(4)：524,甲狀旁腺素制劑,小劑量、間歇應(yīng)用有效促進骨形成增加骨密度降低骨折發(fā)生率注射給藥,,,,,繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的治療概述,積極治療原發(fā)病去除或減少骨質(zhì)疏松癥的影響因素盡早開展藥物防治 鈣劑 活性維生素D:1,25(OH)D3，1?OHVITD3 雙膦酸鹽類藥物 降鈣素類監(jiān)測血尿生化指標 BMD