個(gè)人整理組蛋白甲基化在真核基因中的調(diào)控作用

1、組蛋白甲基化在真核基因中的調(diào)控作用1組蛋白修飾的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)在真核生物中，核小體是染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單位，是由DNA和組蛋白共同構(gòu)成。組蛋白分子分為H1、H2A、H2B、H3和H4等5種。核心組蛋白足由H2A、H2B、H3、H4各2個(gè)分子形成的八聚體，與其上纏繞的146bpDNA雙螺旋分子構(gòu)成了核小體的核心顆粒，核小體的核心顆粒之間再由約60個(gè)堿基對(duì)DNA和組蛋白H1連接起來形成串珠樣結(jié)構(gòu)。組蛋白富含帶正電荷的精氨酸和賴氨酸，可以與帶有負(fù)電荷

2、的DNA分子緊密結(jié)合。每個(gè)核心組蛋白由一個(gè)球形結(jié)構(gòu)域和暴露在核小體表面的N端尾區(qū)組成，其N端氨基末端會(huì)發(fā)生多種共價(jià)修飾，包括磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化、糖基化、碳基化等。2組蛋白修飾、組蛋白密碼與表觀遺傳學(xué)組蛋白翻譯后修飾包括乙?；c去乙?；?、磷酸化與去磷酸化、甲基化與去甲基化、泛素化與去泛素化等。這些修飾可能通過兩種機(jī)制影響染色體的結(jié)構(gòu)與功能：改變組蛋白的電荷，因此改變了組蛋白與DNA結(jié)合的特性；產(chǎn)生蛋白識(shí)別模塊的結(jié)合表面，因此能

3、募集專一蛋白復(fù)合物到它們的表面起作用。單一組蛋白的修飾往往不能獨(dú)立地發(fā)揮作用，一個(gè)或多個(gè)組蛋白尾部的不同共價(jià)修飾依次發(fā)揮作用或組合在一起，形成一個(gè)修飾的級(jí)聯(lián)，它們通過協(xié)同或拮抗來共同發(fā)揮作用。這些多樣性的修飾以及它們時(shí)間和空間上的組合與生物學(xué)功能的關(guān)系可作為一種重要的表觀標(biāo)志或語言，也被稱為“組蛋白密碼”(histonecode)，在不同環(huán)境中可以被一系列特定的蛋白質(zhì)或者蛋白質(zhì)復(fù)合物所識(shí)別，從而將這種密碼翻譯成一種特定的染色質(zhì)狀態(tài)以實(shí)現(xiàn)

4、對(duì)特定基因的調(diào)節(jié)。組蛋白修飾與DNA甲基化、染色體重塑和非編碼RNA調(diào)控等，在基因的DNA序列不發(fā)生改變時(shí)，使基因的表達(dá)發(fā)生改變，并且這種改變還能通過有絲分裂和減數(shù)分裂進(jìn)行遺傳，這種遺傳方式是遺傳學(xué)的一個(gè)分支，被稱為“表觀遺傳學(xué)”。組蛋白密碼擴(kuò)展了DNA序列自身包含的遺傳信息，構(gòu)成了重要的表觀遺傳學(xué)標(biāo)志。HMT)催化，該酶分為組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(HKMT)、組蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(HRMT)2個(gè)家族。HKMT例如果蠅Su(var)3

5、—9、Ashl，裂殖酵母Clr4、SET9，釀酒酵母ySETI、set2，粗糙鏈胞霉菌Dim5，哺乳動(dòng)物Suv39H1、Suv39H2、G9a、G9a相關(guān)蛋白(GLP)、SETBlESET、M1。l。、SET7Set9、NSDl、EZH2等。其甲基化位點(diǎn)多位于H3N端尾區(qū)賴氨酸殘基上，其中H3K4、H3K36的甲基化可以激活基因轉(zhuǎn)錄，而H3K9、H3K27、H3K79、H3K20的甲基化則抑制基因轉(zhuǎn)錄。促進(jìn)基因表達(dá)，或是抑制基因表達(dá)，除

6、取決于甲基化的位點(diǎn)外，還與甲基化的程度相關(guān)，即某一特定殘基可以結(jié)合不同數(shù)目的甲基，賴氨酸殘基的單、雙、三甲基化(metl、met2、met3)似乎是基因表達(dá)調(diào)控較為穩(wěn)定的標(biāo)記。HRMT如PRMT5、PRMTl、CARMl，其甲基化位點(diǎn)多位于H3N端尾區(qū)精氨酸殘基上，能夠單、雙甲基化。一般來說，精氨酸甲基化與基因激活相關(guān)，組蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶作為協(xié)同刺激因子被募集到目標(biāo)基因的啟動(dòng)子區(qū)促進(jìn)基因表達(dá)，若精氨酸的甲基化丟失則與基因沉默相關(guān)。3

7、.2組蛋白去甲基化及組蛋白去甲基化酶多年以來組蛋白甲基化作用被認(rèn)為是不可逆的，然而有研究顯示有一種酶即Jumonjidomaincontaining(JmjC)組蛋白去甲基化酶可以催化組蛋白中賴氨酸和精氨酸單、雙甲基化的去甲基化，而三甲基化似乎不能被去甲基化。組蛋白去甲基化酶的發(fā)現(xiàn)使組蛋白甲基化過程更具動(dòng)態(tài)性，也大大豐富了組蛋白修飾的復(fù)雜性。該類酶主要包括肽基精氨酸脫亞胺酶4(PAD4)和賴氨酸特異性去甲基化酶I(LSDl)等。PAD4