風濕性疾病繼發(fā)骨質(zhì)疏松研究進展

1、風濕性疾病繼發(fā)骨質(zhì)丟失/骨質(zhì)疏松研究進展,,目 錄,概論：風濕性疾病繼發(fā)骨質(zhì)丟失/骨質(zhì)疏松常見的風濕性疾病與骨質(zhì)疏松（RA/AS/SLE） 糖皮質(zhì)激素治療誘導的骨質(zhì)丟失/骨質(zhì)疏松 鈣與維生素D在骨質(zhì)疏松中的治療作用,繼發(fā)于風濕性疾病的骨質(zhì)疏松癥（OP)： 由于風濕性疾病或者治療風濕性疾病的藥物等產(chǎn)生以骨量減少、骨的微觀結構退化為特征，致使骨脆性增加以及易于發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病。,風濕性疾病為繼發(fā)性骨質(zhì)疏松

2、的常見病因,代謝內(nèi)分泌疾病 …… 甲狀腺、腎上腺皮質(zhì)、性腺、 垂體、胰腺 、腎臟等。骨髄疾病 …… 多發(fā)性骨髄瘤、白血病、轉移瘤、淋巴瘤、貧血等。結締組織疾病 …… 成骨不全、紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎等。 營養(yǎng)因素 …… 維生素、蛋白質(zhì)、微量元素、胃腸吸收功能、肝膽疾病等。 藥物因素 …… 糖皮質(zhì)激素、肝素、抗驚厥藥、抗癲癇藥、免疫抑制劑等。 失用性因素 …… 長期臥床、癱瘓、骨折后制動、航天失重等。,,,引起OP的常見

3、結締組織病,類風濕性關節(jié)炎（RA）系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）脊柱關節(jié)炎（SpAs）幼年類風濕性關節(jié)炎（JRA）強直性脊柱炎（AS）干燥綜合征皮肌炎混合性結締組織病,細胞因子性激素水平制動作用應用糖皮質(zhì)激素治療,Clin Rheumatol ( 2003 ) 22:213-217,啟動誘發(fā),,Shun-ichi Harada,et al.Nature,2003,423:349-355,總體均可歸結為：OC 細胞被活化引發(fā)

4、骨質(zhì)疏松,,>,風濕病繼發(fā)OP過程中，破骨細胞（OC）被活化是始動因素,風濕性疾病繼發(fā)OP的發(fā)病分子機制：骨保護素（OPG）系統(tǒng)異常導致OC活化,Best Pract Res Clin Rheumatol. 2005 Dec;19(6):1065-79.,骨保護素(OPG)：抑制OC分化和增加骨密度。NF-κB受體活化因子配體(RANKL)：被OC識別并通過該分子與成骨/基質(zhì)細胞發(fā)生作用，促進OC分化成熟，活化OC，增強O

5、C功能，促進骨吸收。NF-κB 受體活化因子(RANK)：與RANKL結合，介導OC的分化成熟。,William JB,et al.Nature,2003,423:337-342,細胞因子：IL-1，IL-6，IL-7，IL-11，IL-15，IL-17，TNF-α，PTHrP，PGE2，M-CSF使OPG系統(tǒng)異常并導致OC活化,促OC細胞活化：OPG/RANK/RANKL系統(tǒng),Alesci S, et al. Neuroimmun

6、omodulation, 2005,12:1-19.,骨形成?骨吸收?,,,骨量丟失,,,,,RA,,TNF-α、 IL-1對破骨細胞的直接作用,,破骨細胞： 聚集? 、分化?,,IL-17 升高OPG下降 對RANKL的活化,,SLE,,破骨細胞成熟 成骨細胞成熟活化,,Oxidized LDL明顯增高,RA和SLE可通過多種途徑引起骨量流失,Copyright ©2006 American Socie

7、ty for Clinical Investigation,Ross, F. P. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:1140-1149,Role of cytokines, hormones, steroids, and prostaglandins in osteoclast formation,,結締組織病中，炎癥介質(zhì)因子的參與對骨質(zhì)丟失影響很大,Clin Rheumatol ( 2003 ) 2

8、2:213-217,風濕性結締組織病人骨形成標志物-血清骨鈣素下降,風濕性結締組織病導致血清骨鈣素水平下降,Clin Rheumatol (2003) 22: 213–217,結締組織疾病本身和接受糖皮質(zhì)激素都可引起骨質(zhì)的流失。該研究中，結締組織病患者的腰椎L2-4的BMD顯著低于對照組的患者。而在結締組織病組的患者中，接受糖皮質(zhì)激素治療患者的BMD則進一步下降。,風濕性結締組織病本身導致骨密度下降,目 錄,概論：風濕性疾病繼發(fā)骨質(zhì)丟

9、失/骨質(zhì)疏松常見的風濕性疾病與骨質(zhì)疏松（RA/AS/SLE） 糖皮質(zhì)激素治療誘導的骨質(zhì)丟失/骨質(zhì)疏松 鈣與維生素D在骨質(zhì)疏松中的治療作用,類風濕性關節(jié)炎（RA）與骨質(zhì)疏松,,RA是臨床最常見引起骨質(zhì)疏松的風濕性疾病,RA 發(fā)病機制：關節(jié)局部骨損傷，且與關節(jié)炎嚴重程度密切相關滑膜襯里浸潤大量表達RANKL的細胞,破壞OPG系統(tǒng)平衡炎癥細胞浸潤，分泌大量影響OPG系統(tǒng)進而促進OC活化的細胞因子RA 臨床特點：是臨床引起骨質(zhì)疏松最

10、常見的風濕性疾病RA關節(jié)周圍骨損傷多發(fā)生在與炎癥關節(jié)毗鄰的松質(zhì)骨；早期活動性RA骨轉換增加，炎癥控制后可以緩解；導致RA患者全身骨骨量丟失的因素：年齡，體重指數(shù)，絕經(jīng)狀態(tài)，運動減少，疾病活動,RA患者與健康對照相比骨吸收標志物升高,Rheumatology 2000;39;742-744,WF LEMS,et al. Ann Rheum Dis 1998;57:325-327,RA患者與同基線正常人比較，腰椎、頸椎骨密度值均降低，

11、骨折風險顯著升高。,RA患者與同年齡性別正常人比較：骨密度降低，骨折風險增高,強直性脊柱炎（AS）與骨質(zhì)疏松,,強直性脊柱炎(AS)是一種炎癥性的脊柱及關節(jié)病變，可累及骶髂關節(jié)、髖關節(jié)及脊柱。 骨破壞機制：破骨細胞過度成熟活化，關節(jié)骨侵蝕，局部或全身的骨量減少。 炎性骨破壞是關節(jié)畸形強直的始動環(huán)節(jié)，有效阻止骨質(zhì)破壞是控制AS病情發(fā)展，保護關節(jié)功能, 防止致殘的關鍵。

12、。,AS因骨代謝異常繼發(fā)骨質(zhì)疏松,AS患者骨質(zhì)疏松或骨量減少的發(fā)生率高，發(fā)病年齡早，且在AS早期即出現(xiàn),AS患者不同部位骨質(zhì)疏松和骨量減少發(fā)生率[ n( % ) ],路平，閻小萍 中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志. 2012（5）:1Bessant R, Harris C, Keat A. J Rheumatol, 2003,30:779-782.,AS組中符合骨質(zhì)疏松診斷標準者總共30例（占15.87%），符合骨量減少診斷標準的共

13、84例（占45.50%）。出現(xiàn)骨量減少的平均年齡為（26.80±4.47）歲，出現(xiàn)骨質(zhì)疏松的平均年齡為（28.93±6.20）歲。,腰椎BMD 股骨BMD 腰椎、股骨BMD,發(fā)生率%,AS疾病本身病理變化可引起骨密度下降,在AS早期，患者尚無韌帶骨化及脊柱強直，脊柱仍有相當?shù)幕顒佣龋呀?jīng)存在骨質(zhì)疏松，說明AS合并骨質(zhì)疏松可能是該病病理變化的一個方面，并非只因脊柱強直后制動造成骨質(zhì)疏松。免

14、疫炎性反應參與抑制觸發(fā)骨破壞，抑制骨膠原蛋白的合成，加速骨破壞,路平，閻小萍 中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志. 2012（5）:1Ishida H, Seino Y, Taminato T,et al. Diabetes, 1988,37(6):702-706,AS患者骶髂關節(jié)相、ESR、骨密度、骨代謝指標的相互作用,ESR：紅細胞沉降率BGP：血清骨鈣素CICP: I型膠原羧基端前肽BALP：骨特異性堿性磷酸酶PTH：

15、甲狀旁腺激素DPD：脫氧吡啶啉CTX: I型膠原羧基端交聯(lián)肽,研究證實AS患者BGP、BALP、PTH、CICP、CTX、尿DPD之間相互交織、相互影響的協(xié)同作用影響骨代謝,Marhoffer W, Stracker H, Masoud I,et al. Ann Rheum Dis, 1995, 54:5567 Yilmaz N, Dzaslan J, Clin Rheumatol, 2000,19(2):92-98..

16、Acebes C, De la piedra C, Traba ML, et ai. Clin Chim Acta, 1999,289:99.,各組AS患者骨代謝生化指標檢測結果,注：與正常對照相比*P<0.01,AS骨質(zhì)疏松及骨量減少組BGP、BAP較對照組偏高，但沒有達到統(tǒng)計學意義（P>0.05），尿D-Pyr明顯增高，與對照組比較差異具有顯著性（P<0.01）。,,Acebes研究表明骨形成指標I型前膠原氨基端

17、前肽（PINP）、I型前膠原羧基端前肽（PICP）沒有變化，而骨吸收指標TD-Pyr、FD-Pyr、TPyr、Fpyr、I型膠原氨基端肽（NTX）、骨唾液酸蛋白（BSP）增加。,AS患者骨質(zhì)丟失形式主要為骨吸收增加,AS患者骨形成標志物--骨保護素(OPG)血清水平下降,The Journal of Rheunatology 2004, 31:11 Franck H j Rheumatol, 2004

18、,31(11):2236-2241Kim HR Rheumatology (Oxford) ,2006,45(10):1197-1200 孔維萍，閻小萍. 中醫(yī)正骨,2005,17(11):3-6.Bolzner C,Muller A Z Rheumatol,2003,62(5):459-467.,研究報道AS患者OPG水平降低，或sRANKL/OPG比率升高，AS骨量丟失與炎癥指標呈正相關，認為AS患者骨量丟失，骨密

19、度下降的機制可能與局部或整體的RANKL水平的增高有關。,AS患者不同部位骨密度較健康對照組均減少,AS組與健康對照組不同部位骨密度比較（g/cm2 , x±s),注：與對照組比較，*P<0.05，**P<0.001,路平，閻小萍 中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志. 2012（5）:1,AS患者骨密度較健康對照組顯著降低，并以股骨頸、三角區(qū)、股骨粗隆BMD降低更為顯著,AS患者疾病早、晚期骨密度均降低,路平，閻小萍

20、 中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志. 2012（5）:1Devogelaer JP, Maldague B, Malghem J, et al. Arthritis Rheum, 1992,35:1062-1067.,不同脊柱功能狀態(tài)分期的骨密度變化（g/cm2 , x±s),注：與對照組比較，*P<0.05，**P<0.001,脊柱功能正常的AS患者早期腰椎、股骨頸、三角、粗隆的BMD與對照組比較差異均有統(tǒng)計學

21、意義，晚期AS患者的腰椎BMD與健康對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，而股骨頸、三角、粗隆的BMD與對照的差異有統(tǒng)計學意義。但Devogelaer用定量CT測量腰椎骨量的結果顯示椎骨骨密度下降，進一步證實骨質(zhì)疏松癥在晚期AS腰椎依然存在。（DEXA測量腰椎骨密度時受韌帶鈣化及骨贅的影響）,AS患者骨質(zhì)疏松程度與AS的病程、疾病嚴重程度正相關,紅細胞沉降速率與尿D-Pyr的關系,C反應蛋白與尿D-Pyr的關系,Marhoffer W, Str

22、acker H, Masoud I,et al. Ann Rheum Dis, 1995, 54:5567.路平，閻小萍 中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志. 2012（5）:1 陳麗華 中國骨質(zhì)疏松雜志, 2001,7(4),AS疾病急性期發(fā)作，尿D-Pyr明顯增高，AS骨轉換指標的研究表明是骨吸收增加造成骨質(zhì)疏松。血沉高的患者組的腰椎正位骨密度低于血沉低的患者組，統(tǒng)計學處理結果有明顯差異，AS疾病越嚴重，OP也越嚴重,,系統(tǒng)

23、性紅斑狼瘡與骨質(zhì)疏松(Systemic Lupus Erythematosus, SLE),,,SLE繼發(fā)骨質(zhì)疏松的機制及特點,系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）骨量丟失的發(fā)病機制：系統(tǒng)性炎癥反應，活動減少，營養(yǎng)因素等；SLE臨床特點：骨質(zhì)疏松的出現(xiàn)不是局部骨損傷，而是全身性的骨量減少，多數(shù)患者都有 BMD減少，發(fā)生骨折的風險是正常人的5倍；,SLE發(fā)病機制,易感者,,,紫外線,,病原體,免疫耐受性減弱,,系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）骨量丟失的發(fā)

24、病機制：系統(tǒng)性炎癥反應，活動減少，營養(yǎng)因素等,系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷及治療指南 中華醫(yī)學會風濕病學分會,Sangle S, D Cruz DP, Khamashta MA, et al. Ann Rheum Dis, 2004,63:1241-1243Tektonidou MG, M alagari K, et al. Arthritis Rheum, 2003,48:732-736.Jones LC, Mont MA,

25、et al. J Rheumatol, 2003,30:783..,Sangle研究發(fā)現(xiàn)SLE患 者抗心磷脂綜合癥和抗心磷脂抗體-IgG型陽性患者骨質(zhì)疏松發(fā)病率很高。分析原因可能和供應血管的動靜脈微血管炎和微血管痙攣導致微循環(huán)障礙，使骨血供中斷，骨礦物丟失，骨小梁變細，當受到壓力影響時，出現(xiàn)骨萎縮，發(fā)生骨質(zhì)疏松。,微血管炎是SLE抗心磷脂綜合癥患者多發(fā)骨質(zhì)疏松的原因,兩組對象4個部位的BMD測定值和骨質(zhì)疏松發(fā)生率（X±

26、S）, g/cm2,注：與健康對照組相比*P<0.05, **P<0.01,74例SLE患者平均年齡（34±9）歲，平均病程（36±34）個月。SLE患者的骨質(zhì)疏松發(fā)生率為19.7%，明顯高于健康對照人群（9.6%，P腰椎（21.0%）>股骨頸（18.0%）>三角區(qū)（16.1%）,沈凌汛 劉巧紅, 等.中華風濕病雜志, 2004(8):2.,,SLE患者與健康人相比，骨質(zhì)疏松發(fā)生率顯著

27、升高，且4個部位骨密度降低,Redlich K, Zieler S, et al. Ann Rheum Dis, 2000,59:308-310,Kurt Redlich 研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者腰椎骨量減少占46%，骨質(zhì)疏松占15%，而在股骨頭骨量減少為38.5%，骨質(zhì)疏松是23%,SLE患者不同部位發(fā)生骨量減少和骨質(zhì)疏松的,60.5%,31.9%,P<0.05,已閉經(jīng)組患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率明顯高于月經(jīng)正常組，且已閉經(jīng)組患者在股骨頸

28、部位BMD值明顯低于月經(jīng)正常組，SLE長時間閉經(jīng)會明顯影響骨質(zhì)密度，容易骨質(zhì)疏松,P<0.05,61.9%,32.5%,有腎損害的患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率明顯高于無腎損害的患者，兩組的BMD值差異無顯著性，狼瘡腎炎發(fā)生骨質(zhì)疏松危險性增加,Sambrook PN. Ann Acad Med Singapore,2002,31:48-53.,沈凌汛 劉巧紅, 等.中華風濕病雜志, 2004(8):2.,,,SLE患者中常見閉經(jīng)和腎損

29、害對骨質(zhì)疏松發(fā)生率的影響,沈凌汛 劉巧紅, 等.中華風濕病雜志, 2004(8):2. Bhattoa HP, Bettembuk P, et al. Clin Rheumatol, 2002,21:135-141.,,對SLE疾病活動指數(shù)、損傷指數(shù)進行評估，可反映疾病進展的嚴重性，這些因素與骨量丟失有一定關聯(lián)。,SLE患者的骨密度與疾病嚴重程度等其他影響因素之間有一定關聯(lián),骨關節(jié)炎與骨質(zhì)疏松,,,Chart Title

30、 in here,,,,,,,30歲,40歲,60歲,75歲,5%,10%-17%,50%,80%,骨關節(jié)病發(fā)病率,1. 該病的最終致殘率可達53%,2. 女性較男性多見（2:1）,國內(nèi)65歲以上女性68% 患有骨關節(jié)炎65歲以上男性58% 患有骨關節(jié)炎,朱秀英, 等. 中國臨床康復, 2005(9):39,Sandmark H, Hogstedt C, Vingard E. Scand J Work Environ Health.

31、 2000,26(1):20-5.,OA發(fā)病率高，致殘率高（年齡劃分）,朱秀英, 劉欲, 等. 中國臨床康復,2005,9(39):136,老年性膝關節(jié)OA患者，常伴有骨質(zhì)疏松，而且隨年齡增高，膝關節(jié)OA伴發(fā)骨質(zhì)疏松的發(fā)生呈不斷增高趨勢。,骨關節(jié)炎與骨質(zhì)疏松患病率均隨增齡而升高,創(chuàng)傷積累,肥胖,軟 骨 退 變,骨性關節(jié)炎,遺傳性家族性骨關節(jié)炎,關節(jié)肌肉力量下降，肌張力喪失，韌帶松弛，關節(jié)松動關節(jié)力學重心改變而不協(xié)調(diào),,,,

32、,,研究表明機械損傷導致的軟骨細胞凋亡伴隨著細胞外基質(zhì)釋放黏多糖，關節(jié)軟骨細胞的凋亡已被認為是OA的重要發(fā)病機理之一,D，Lima DD,Hashimoto S, Chen P, et al. Osteoarthritis Cartilage,2001,9:712-719.,OA發(fā)病原因：關節(jié)下軟骨進行性破壞,（IL1、IL6、TNFa）,栗占國 《中華全科醫(yī)師雜志》2005年Osteoarhris and Cartilage, 20

33、05,13(2):162-170.,,OA患者體內(nèi)的IGF-I和IGF-II及轉移生長因子（TGF）水平明顯升高，細胞因子是OA的重要致病因素，與軟骨代謝關系密切。軟骨細胞分泌的IL-1B、TNF-a，是調(diào)節(jié)炎癥的始動因素,細胞因子是OA軟骨破壞的始動因素,炎癥介質(zhì)增加 滑液和軟骨細胞中的金屬蛋白酶、膠原酶和前列腺素等增加 破壞膠原和蛋白多糖 導致關節(jié)軟骨局部軟化、磨損及結構破壞,,,,Radin EL, Burr D

34、B, Caterson B, et al. Semin Arthritis Rheum, 1991,21Suppl 2:12-21.,OA的病理生理學改變過程,Haara MM, Arokoski JP, Kroger H,et al.Rheumatology(Oxford),2005,44(12):1549-1554,盡管OA與OP的關系一直存在爭議，但研究發(fā)現(xiàn)指間關節(jié)OA患者日后患OP的風險大大增加；丁仁奎對503例確診膝關節(jié)炎患者

35、的BMD進行測定，發(fā)現(xiàn)存在不同程度的骨質(zhì)疏松，認為骨質(zhì)疏松可能是骨關節(jié)病的發(fā)病原因之一。,丁仁奎,孫材江,王萬春,等湖南醫(yī)學,1997,14(6):323-324.,指間OA患者日后患OP風險增加：骨質(zhì)疏松與骨關節(jié)炎發(fā)病可互為因果,采用組織形態(tài)計量學方法對OA患者股骨頭內(nèi)部不同區(qū)域骨密度進行分析發(fā)現(xiàn)：OA患者股骨頭負重區(qū)骨密度增高，加重骨關節(jié)軟骨損傷，并與OA嚴重程度有關； 兩側非負重區(qū)和股骨距區(qū)骨密度低于正常而呈現(xiàn)

36、骨質(zhì)疏松，中心區(qū)骨密度正常恒定，這提示人體負重關節(jié)骨骼內(nèi)骨密度較高，骨量轉移流失，其他非負重區(qū)為骨質(zhì)疏松。,OA患者：骨關節(jié)負重區(qū)骨密度增高，非負重區(qū)多為骨質(zhì)疏松,趙鑒非,中華外科雜志,2003,41(5):354-358,棒球投擲者,網(wǎng)球運動員,手工勞動者,拳擊手,足球運動員籃球運動員,芭蕾舞演員,紡織工人,農(nóng)民,膝關節(jié) 髖關節(jié) 脊柱 手,,,,,,,礦工,,,OA的臨床表現(xiàn)，可使多關節(jié)受累,臨床上以疼痛、變形或活動受限為特

37、點癥狀:關節(jié)疼痛、關節(jié)僵硬、功能障礙體征:壓痛、關節(jié)腫脹畸形、摩擦感、關節(jié)活動受限,目 錄,概論：風濕性疾病繼發(fā)骨質(zhì)丟失/骨質(zhì)疏松常見的風濕性疾病與骨質(zhì)疏松（RA/AS/SLE） 糖皮質(zhì)激素治療誘導的骨質(zhì)丟失/骨質(zhì)疏松 鈣與維生素D在骨質(zhì)疏松中的治療作用,糖皮質(zhì)激素常用于風濕性疾病治療,美國健康管理組織（HMO）數(shù)據(jù)庫，3031例使用相當于強的松5 mg以上糖皮質(zhì)激素劑量至少90天的患者,Feldstein AC, et

38、al. Osteoporos Int, 2005, 16:2168-74.,COPD：慢性阻塞性肺病RA： 類風濕性關節(jié)炎IBD： 炎性腸病SLE： 系統(tǒng)性紅斑狼瘡MS： 多發(fā)性硬化病,,,骨質(zhì)疏松是糖皮質(zhì)激素治療的最常見并發(fā)癥,Ann Rheum Dis. 2002 Jan;61(1):32-6.,,骨質(zhì)疏松是接受糖皮質(zhì)激素治療后最常見的一個并發(fā)癥，可達26%。,糖皮質(zhì)激素導致的骨質(zhì)疏松（GIOP）發(fā)病

39、率高,糖皮質(zhì)激素長期治療的患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率高達30%-50%1沒有“安全”的最小劑量或最短療程，可以避免使用GC引起的骨量流失2，3即使每日口服5mg GC也會造成骨量下降；GC的隔日療法比每日對骨量丟失沒有保護作用；皮下注射GC、吸入GC也會造成骨量丟失。,Weinstein RS. N Engl J Med. 2011;365(1):62-70..den Uyl D, Bultink IE, Lems WF. Cu

40、rr Rheumatol Rep. 2011;13(3):233-40.吳琨，王國春，周惠瓊。中日友好醫(yī)院學報。20lO；24(5):307-310．,糖皮質(zhì)激素治療顯著提高骨質(zhì)疏松發(fā)病率,van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:777–87.,徐勝前等, 臨床內(nèi)科雜志, 2004, 21, 11.,糖皮質(zhì)激素治療導致骨量流失,van Staa TP, et al. Osteoporos

41、 Int, 2002,13:777–87.Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.Boling EB. Clinical Therapeutics, 2004.26(1):1-14.,多項縱向研究顯示：糖皮質(zhì)激素在治療數(shù)星期后骨量開始流失，最初數(shù)月骨量流失迅速，1年后流失率達到5-15%長期接受糖皮質(zhì)激素治療（1年以上）的患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率高達30-50%,10

42、20mg/天,腰椎BMD流失(%),12,10,8,6,4,2,0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,(月),,糖皮質(zhì)激素治療降低骨密度值,導致骨質(zhì)疏松,徐勝前等, 臨床內(nèi)科雜志, 2004, 21, 11.,薈萃分析:糖皮質(zhì)激素應用者BMD低于同齡和同性別人群的預計值,GC使用者BMD占預計值百分比（%）,van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77

43、7–87.,(50項研究,n=2305),(37項研究,n=1955),(15項研究,n=591),GIOP診斷率低（美國）,糖皮質(zhì)激素治療患者BMD檢查率不足10%,基于美國健康管理組織（HMO）評估3031例使用相當于強的松5mg以上的糖皮質(zhì)激素劑量至少90天的患者的骨質(zhì)疏松防治情況,Feldstein AC, et al. Osteoporos Int, 2005, 16:2168-74.,,,糖皮質(zhì)激素通過多個途徑引起骨質(zhì)

44、疏松,李雪瓊，沈蕓. 中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志. 2011,4(3),,糖皮質(zhì)激素所致骨質(zhì)疏松的機理,早期造成骨形成減少的機制: 激素使RANKL活性增加; 補骨素（OPG）水平的下降（抑制RANKL的作用）; 破骨細胞凋亡減少，骨吸收明顯增加；晚期造成骨形成減少的機制: ① 通過對抗Wnt/β-catenin信號通路，保持糖原合成酶激酶β3（GSK-β3）處在活性狀態(tài)，達到抑制成骨細胞分化

45、。 ② 通過活化CCAAT擴增結合蛋白家族核因子及激活過氧化物酶體活性增殖γ2（PPARγ2），減少骨髓間質(zhì)細胞向成骨細胞轉化而誘導骨髓間質(zhì)細胞向脂肪細胞轉化。 ③ 皮質(zhì)激素抑制胰島素樣生長因子，從而抑制成熟成骨細胞功能，促進成骨細胞和骨細胞的凋亡。,糖皮質(zhì)激素抑制成骨細胞介導的骨形成,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,糖皮質(zhì)激素,成骨細

46、胞,,? 增殖? 分化? 凋亡? 基質(zhì)形成? 骨鈣素,,,,? BMP-2? Cbfa1,? Bcl-2? Bax,? 膠原 I? β-1整合素? 膠原酶 3,BMP-2：骨形態(tài)形成蛋白-2Cbfa1： 核心結合因子Bcl-2： B細胞白血病/淋巴瘤-2凋亡調(diào)節(jié)因子Bax： Bcl-2相關X蛋白,糖皮質(zhì)激素通過對成骨細胞功能及生命周期的作用，影響骨骼的形成,,,,骨形成?骨吸收?,,,,

47、骨量丟失,Copyright ©2006 American Society for Clinical Investigation,Krishnan, V. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:1202-1209,糖皮質(zhì)影響Wnt/β-catenin 信號傳導通路，促成骨細胞凋亡,,GC抑制LRP5的表達,通過對抗Wnt/β-catenin信號通路，保持糖原合成酶激酶β3（GSK-β3）處在活性狀

48、態(tài)，達到抑制成骨細胞分化；通過活化CCAAT擴增結合蛋白家族核因子及激活過氧化物酶體活性增殖γ2（PPARγ2），減少骨髓間質(zhì)細胞向成骨細胞轉化而誘導骨髓間質(zhì)細胞向脂肪細胞轉化；皮質(zhì)激素抑制胰島素樣生長因子，從而抑制成熟成骨細胞功能，促進成骨細胞和骨細胞的凋亡；,糖皮質(zhì)激素促進破骨細胞介導的骨吸收,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,糖皮質(zhì)激素,破骨細胞,,

49、? 細胞聚集? 分化? 骨骼表面結合能力,骨形成?骨吸收?,,,骨量丟失,Krishnan, V. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:1202-1209,糖皮質(zhì)激素影響RANKL/RANK/OP通路，促進破骨細胞的表達,Copyright ©2006 American Society for Clinical Investigation,GC促進RANKL的表達，抑制OPG的表

50、達,,GC激素使RANKL活性增加;補骨素（OPG）水平的下降（抑制RANKL的作用）;破骨細胞凋亡減少，骨吸收明顯增加；,糖皮質(zhì)激素使肌力下降，誘發(fā)骨質(zhì)疏松,Endocrinol,2008,197:1-10,,糖皮質(zhì)激素通過IGF-1，激活GSK3β等誘導肌纖維蛋白分解，引起特別是骨盆肌肉的肌力下降，達60%接受糖皮質(zhì)激素治療的患者會出現(xiàn)這種情況，關節(jié)肌力與全身骨密度和腰椎骨密度顯著相關,,Robert S. Weinstein, G

51、lucocorticoids, osteocytes, and skeletal fragility: The role of bone vascularity. Bone 46 (2010) 564–570,2010年，Weinstein報道了新的作用機制：糖皮質(zhì)激素使骨血管生成減少,糖皮質(zhì)激素使骨血管生成減少,Robert S. Weinstein, Glucocorticoids, osteocytes, an

52、d skeletal fragility: The role of bone vascularity. Bone 46 (2010) 564–570,,,糖皮質(zhì)激素最終改變骨微觀結構,糖皮質(zhì)激素通過骨微觀網(wǎng)使骨細胞數(shù)目減少，造成骨的流失,Osteoporos,Int,2009,20:S239-240,Silva MJ, Gibson LJ. Bone. 1997;21:191-9,10%骨密度的丟失,10% 骨密度的丟

53、失,骨小梁變細,,水平骨小梁的喪失,20% 強度降低,70% 強度降低,正常的骨小梁,,,糖皮質(zhì)激素使骨小梁減少，降低骨強度,骨量丟失程度與糖皮質(zhì)激素使用劑量和時間明顯正相關,吳琨，王國春，周惠瓊。中日友好醫(yī)院學報。20lO；24(5):307-310．van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. Osteoporos Int. 2002;13(10):777-87.,骨質(zhì)疏松發(fā)生骨折的病理變化基礎,骨質(zhì)疏松

54、不僅有骨密度減少，而且有骨微結構病變：早期表現(xiàn)為松質(zhì)骨中骨小梁結構變細、變薄甚至發(fā)生斷裂、消失， 骨小梁數(shù)量減少，使剩余骨小梁負荷加大，降低了骨小梁的強度發(fā) 生顯微骨折進一步發(fā)展后骨皮質(zhì)內(nèi)表面1/3逐漸轉換成類似于松質(zhì)骨的結構，骨皮質(zhì)變薄，造成骨強度明顯下降，包括彈性和硬度均降低，在輕微外來損傷及其他因素的影響下即可導致骨折,郭世紱, 羅先正, 邱貴興. 骨質(zhì)疏松基礎與臨床. 天津科學技術出版社, 2001, 3

55、29-330.,糖皮質(zhì)激素治療顯著增加骨折風險，增加患者病殘率,J Bone and Miner Res,2000;15(6):993-1000,,,,,糖皮質(zhì)激素治療除了引發(fā)骨質(zhì)疏松外，還導致骨折的發(fā)生率增加。在一個大規(guī)模的統(tǒng)計調(diào)查中，接受糖皮質(zhì)激素治療提高非脊椎骨折的發(fā)生率33%，而脊椎骨折則更為嚴重，提高了1.6倍。,發(fā)生骨折的危險系數(shù)與糖皮質(zhì)激素用量正相關,J Bone and Miner Res,2000;15(6):993

56、-1000,患者骨折風險與GC呈劑量依賴性,歐洲骨質(zhì)疏松防治指南指出：隨GC劑量增加，骨折發(fā)生率增加更為顯著,Kanis JA, et al. Osteoporos Int. 2008;19(4):399-428.,骨折發(fā)生率(%),患者骨折風險與GC療程明顯正相關,周煒，等。中華內(nèi)科雜志。2000;39(3):200,*療程<1年與≥1年的BMD值相比，P<0.001 年齡：療程<1年，32.1

57、7;10.4歲 療程≥1年，35.5±8.4歲,*,*,*,*,無論劑量高低、療程長短、是否持續(xù)服藥，GC均顯著增加骨折風險,GC導致骨折相對風險為對照組2-4倍GC大劑量長期應用導致椎體骨折相對風險甚至高達17倍,Steinbuch M, Youket TE, Cohen S. Osteoporos Int. 2004;15:323-8.,強調(diào)糖皮質(zhì)激素在誘導GIOP/骨折方面無最低安全劑量,

58、An increased risk of both vertebral and nonvertebral fractures has been reported with dosages of prednisolone or equivalent as low as 2.5–7.5 mg daily, and this risk may relate more strongly to daily rather than to cumu

59、lative doses of glucocorticoidsSince there may be no dose of glucocorticoids that does not accelerate bone loss or increase fracture risk , recommendations for counseling and assessment are extended to all doses of

60、 glucocorticoids used or expected to be used for at least 3 months.,ACR 2010,所有劑量的糖皮質(zhì)激素均可加速骨流失，增加骨折風險，建議和評估的推薦適用于任何劑量的糖皮質(zhì)激素治療患者，或預估激素治療3個月以上的患者,接受2.5~7.5mg/d低劑量強的松或同類藥物治療的患者，椎體骨折風險和非椎體骨折風險均可見增高。該風險與每日糖皮質(zhì)激素治療劑量強相關，而不是糖皮質(zhì)激

61、素累積量。,Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(11):1515-26.,身高變矮,骨折(脊柱、髖部、腕部),疼痛,駝背,,GIOP的臨床表現(xiàn),WHO：GIOP的診斷標準,有長期使用糖皮質(zhì)激素的病史有過由糖皮質(zhì)激素引起的脆性骨折即可診斷為GIOP符合骨質(zhì)疏松癥診斷標準,WHO推薦的BMD診斷標準,T值用于表

62、示絕經(jīng)后婦女和大于50歲男性的骨密度水平。T值=(測定值－骨峰值)/正常成人骨密度標準差對于兒童、絕經(jīng)前婦女以及小于50歲的男性，骨密度水平建議用Z值表示Z值=(測定值－同齡人骨密度均值值)/同齡人骨密度標準差,中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會。糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥診療指南(討論稿).中華全科醫(yī)師雜志。2006;8(5):460-461.中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會. 《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(2011年)》.中

63、華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.,目 錄,概論：風濕性疾病繼發(fā)骨質(zhì)丟失/骨質(zhì)疏松常見的風濕性疾病與骨質(zhì)疏松（RA/AS/SLE） 糖皮質(zhì)激素治療誘導的骨質(zhì)丟失/骨質(zhì)疏松 鈣與維生素D在骨質(zhì)疏松中的治療作用,ACR2010：推薦絕經(jīng)前婦女和<50歲男性糖皮質(zhì)激素治療患者的防治路徑,American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucoc

64、orticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheum. 2001;44(7):1496-503.Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(11):1515-26.,ACR 2010：推薦絕經(jīng)后婦女和≥50歲男性糖皮質(zhì)激素治療患者的防治路徑,American College

65、of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheum. 2001;44(7):1496-503.Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(11):1515-26.,鈣劑：1. 骨質(zhì)疏松癥預防

66、的重要措施2. 骨質(zhì)疏松癥治療的基本輔助用藥普通VD：被列為骨質(zhì)疏松防治的基本藥物和重要營養(yǎng)素,低鈣攝入影響峰值骨量的獲得,North American Menopause Society. Menopause, 2001, 8(2) : 84-95,VD在對GIOP的防治過程中起重要作用,鈣劑與VD在治療GIOP中應緊密協(xié)同,WHO《鈣和維生素D在骨質(zhì)疏松防治中的應用共識報告》：“鈣和維生素D為骨質(zhì)疏松整體防治方案中的必需藥

67、物《降低骨質(zhì)疏松性骨折患者再發(fā)骨折危險的建議》:“充足的鈣和維生素D攝入：鈣≥1000mg/d和維生素D400－800IU/d”,North American Menopause Society. Menopause, 2001, 8(2) : 84-95Boonen S, et al. Osteoporos Int, 2004;15:511-9.,鈣,維生素D,鈣與VD在治療中是緊密的協(xié)同環(huán)節(jié)！！,美國風濕病學會(ACR)GI

68、OP防治建議,治療≥3個月改善生活方式（禁煙、減少飲酒量）適當負重體育運動補充鈣劑和維生素D處方二膦酸鹽（絕經(jīng)前婦女慎用）,,長期治療改善生活方式（禁煙、減少飲酒量）適當負重體育運動 補充鈣劑和維生素D性激素替代治療（如果存在性腺功能障礙或有其他臨床使用指征）檢測腰椎和/或髖部BMDBMD異常（T值<-1），處方二膦酸鹽（絕經(jīng)前婦女慎用），禁忌或不耐受二膦酸鹽者采用降鈣素BMD正常，隨訪并每年或每兩年檢測BM