脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型臨床異質(zhì)性及基因診斷.pdf

1、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SpinocerebellarataxiaSCA)是一組神經(jīng)系統(tǒng)遺傳變性病,以小腦共濟(jì)失調(diào)為主要臨床表現(xiàn),病程進(jìn)展緩慢,發(fā)病率為1-4/100,000。SCA患者常見(jiàn)的臨床癥狀有:步態(tài)共濟(jì)失調(diào)、復(fù)視、構(gòu)音障礙、眼球震顫、痙攣狀態(tài)、錐體束征、錐體外束征、反射異常、認(rèn)知障礙、癲癇、周圍神經(jīng)病變癥狀及視力喪失等。SCA疾病具有顯著的臨床異質(zhì)性,僅從臨床表現(xiàn)很難對(duì)其診斷。迄今為止根據(jù)致病基因及位點(diǎn)的不同,SCA疾病可分為SC

2、A1-8,SCA10-28,SCA30-32,SCA34-36及DRPLA等三十多種亞型。脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型(SCA3)是我國(guó)最常見(jiàn)的SCA亞型,約占SCA總數(shù)的49.2％,但在臨床上易與痙攣性截癱、周圍神經(jīng)病等神經(jīng)內(nèi)科疾病混淆,常常被誤診,基因檢測(cè)是診斷該病的金標(biāo)準(zhǔn)。本研究在臨床上收集2個(gè)常染色體顯性遺傳SCA家系,1個(gè)診斷為常染色體顯性遺傳痙攣性截癱(spasticparaplegia,SPG)家系,1個(gè)診斷為遺傳性周圍神經(jīng)病和

3、痛性痙攣家系,1個(gè)診斷不明確的神經(jīng)病家系和7例散發(fā)疑似SCA患者。為了進(jìn)一步確診上述疾病,本研究利用分子遺傳手段對(duì)上述疾病進(jìn)行了基因診斷,其結(jié)果如下:
　　首先對(duì)SCA家系1進(jìn)行了分子遺傳學(xué)分析。選取最常見(jiàn)的SCA1-3、6、7、12、17及DRPLA亞型的致病基因上下游微衛(wèi)星標(biāo)記,對(duì)家系進(jìn)行連鎖分析,發(fā)現(xiàn)位于SCA3亞型致病基因ATXN3上下游的微衛(wèi)星標(biāo)記D14S280與D14S65與該家系疾病緊密連鎖,排除了其他基因與其連鎖。

4、推測(cè)ATXN3基因可能是這個(gè)家系的致病基因,直接對(duì)該家系先證者ATXN3基因進(jìn)行測(cè)序,發(fā)現(xiàn)其該基因第10個(gè)外顯子CAG重復(fù)次數(shù)異常,為67次。PCR擴(kuò)增和毛細(xì)管電泳分析家系1內(nèi)全部成員的ATXN3基因,發(fā)現(xiàn)該家系中所有患者和四位目前表型正常的人都帶有該基因(CAG)n異常擴(kuò)增突變,而其他正常人的CAG重復(fù)在正常范圍內(nèi),同時(shí)發(fā)現(xiàn)該家系不同患者ATXN3基因CAG重復(fù)次數(shù)范圍為65-73次,且與患者發(fā)病年齡呈負(fù)相關(guān)。對(duì)SCA家系2直接進(jìn)行了

5、ATXN3基因的突變分析,研究結(jié)果表明該基因的(CAG)n突變是引起該遺傳性共濟(jì)失調(diào)家系的遺傳基礎(chǔ),不同患者ATXN3基因CAG重復(fù)次數(shù)范圍為66-74次。
　　對(duì)臨床上診斷為SPG家系進(jìn)行已知致病基因的微衛(wèi)星標(biāo)記連鎖分析,排除了已發(fā)現(xiàn)的導(dǎo)致SPG致病基因與該家系連鎖。由于SCA3亞型是我國(guó)常見(jiàn)的發(fā)病類型,常常表現(xiàn)臨床異質(zhì)性,對(duì)該家系直接進(jìn)行ATXN3的CAG重復(fù)突變分析,發(fā)現(xiàn)ATXN3的CAG重復(fù)突變是導(dǎo)致該家系的致病原因。隨后