應(yīng)對耐藥菌感染的抗感染中藥

1、抗生素發(fā)明之前，感染是人類死亡的主要原因白求恩死于細(xì)菌感染引起的敗血癥,1940年弗萊明和錢恩發(fā)明了青霉素，開展了抗生素時代今天人類的壽命較上世紀(jì)初增加了近20歲，其中約有10歲得益于抗生素的廣泛使用。,細(xì)菌對廣泛使用的抗生素進(jìn)行了抵抗1.青霉素剛投入使用的時候，一天用100個、200個單位就可以。2.現(xiàn)在青霉素劑量為1 000萬個單位——用量上升了幾十萬倍。3.“不是青霉素不好了，是敵人變得越來越狡猾、強(qiáng)大了。”,青霉素耐藥

2、肺炎鏈球菌、 甲氧西林耐藥葡萄球菌、 萬古霉素耐藥腸球菌、 β內(nèi)酰胺類抗生素耐藥革蘭氏陰性桿菌、 多重耐藥菌。 該類菌所致感染的治療成為臨床上的難題，對感染患者的健康和生命直接構(gòu)成了威脅。,細(xì)菌耐藥現(xiàn)象越來越嚴(yán)重,2010年8月11日出版的英國《柳葉刀－傳染病》期刊介紹，目前有一種新出現(xiàn)的不明原因的病癥正在一些國家流行，一些西方醫(yī)學(xué)家把這種病叫做“新德里金屬－β－內(nèi)酰胺酶1”，或者簡稱為NDM－1。這種病可以通過飲水

3、等途徑傳染，表現(xiàn)癥狀為腸道感染，這種新型細(xì)菌對幾乎所有抗生素都具有抗藥性，死亡率很高。,超級細(xì)菌NDM－1的發(fā)現(xiàn)在國際引起巨大反響,耐藥菌感染病死率為11.7%（而一般感染病死率為5.4%）；醫(yī)療費(fèi)用急劇上升（耐藥菌感染住院病人的治療費(fèi)用較敏感者高3倍以上）每年由于耐藥菌感染損失數(shù)百億元，相關(guān)病死人數(shù)則近50萬。,中國耐藥菌部分?jǐn)?shù)據(jù),1.合理應(yīng)用各類抗菌藥，廣譜抗菌藥的應(yīng)用尤其需掌握指征。2.合理用藥的基礎(chǔ)條件是感染病原菌的檢出率

4、。3.進(jìn)行細(xì)菌耐藥性監(jiān)測。4.加強(qiáng)醫(yī)院內(nèi)感染防治措施的實(shí)施，及時控制醫(yī)院內(nèi)耐藥菌的流行傳播。5.研發(fā)新的超級抗生素。,世界衛(wèi)生組織給出的細(xì)菌耐藥臨床對策,目前的藥物分為三大塊，分別是中成藥、化學(xué)藥和生物制劑?；瘜W(xué)藥發(fā)明新的化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗生素可能在與細(xì)菌的征戰(zhàn)中，取得暫時領(lǐng)先，最終又為細(xì)菌所適應(yīng)，產(chǎn)生新的耐藥。用生物制劑疫苗解決細(xì)菌耐藥問題是個設(shè)想，但比研發(fā)新的抗生素難度更高。,我們該如何應(yīng)對愈來愈嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥現(xiàn)象,中醫(yī)藥解決細(xì)

5、菌耐藥現(xiàn)象大有前途,1.中藥抗菌藥對細(xì)菌的作用是多靶點(diǎn)的，傳統(tǒng)的清熱解毒藥具有一定程度抗菌作用應(yīng)用數(shù)千年而仍然有效。2.近年研究表明某些中藥有抗細(xì)菌粘附作用。3.某些中藥可以逆轉(zhuǎn)抗生素耐藥現(xiàn)象。,2003年北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院姜良鐸教授和焦揚(yáng)博士“解毒活血法治療耐藥細(xì)菌性肺炎的臨床與實(shí)驗(yàn)研究肺炎”.從中醫(yī)藥學(xué)整體觀念、辨證論治角度開展對耐藥菌感染的病因、病機(jī)、證侯和治療的研究，具有重要的意義與前景。 本研究從中醫(yī)藥學(xué)角度對耐藥

6、細(xì)菌感染的病因、病機(jī)、證侯和治療進(jìn)行了初步的研究探討。是一項(xiàng)具有非常重要意義的研究。,中醫(yī)藥學(xué)角度對耐藥細(xì)菌感染研究探討,郭進(jìn)軍在焦揚(yáng)博士的基礎(chǔ)上繼續(xù)研究,■ 2010年郭進(jìn)軍在焦揚(yáng)文獻(xiàn)基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)臨床耐藥菌感染是正虛感邪、熱毒兼瘀的中醫(yī)發(fā)病機(jī)制，理論上可以采用益氣活血、清熱解毒的藥物配伍的藥物組合。2011年郭進(jìn)軍在總結(jié)數(shù)百個中醫(yī)驗(yàn)方基礎(chǔ)上，依靠現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，從動物實(shí)驗(yàn)和臨床驗(yàn)證來篩選精煉組方。,肺炎克雷伯菌敏感菌株試驗(yàn)致死量抗生素

7、敏感肺炎克雷伯細(xì)菌注射小鼠后各種藥物對小鼠的保護(hù)作用,肺炎克雷伯菌KPC陽性超級細(xì)菌試驗(yàn)致死量KPC陽性肺炎克雷伯細(xì)菌注射小鼠后各種藥物對小鼠的保護(hù)作用,致死量KPC陽性肺炎克雷伯細(xì)菌注射小鼠后各種藥物對小鼠的保護(hù)作用,致死量NDM-1陽性肺炎克雷伯細(xì)菌注射小鼠后各種藥物對小鼠的保護(hù)作用,治愈自己的NDM-1陽性的超級細(xì)菌感染,在做NDM-1陽性的超級細(xì)菌的小白鼠腹腔感染實(shí)驗(yàn)時，發(fā)明者意外地被感染了。癥狀為咳膿痰，眼睛有分泌物；開

8、灤醫(yī)院檢驗(yàn)科實(shí)驗(yàn)室痰中培養(yǎng)出NDM-1陽性肺炎克雷伯桿菌；服用了三天我發(fā)明的新型復(fù)方中藥顆粒，就是實(shí)驗(yàn)用藥物，治愈。再次化驗(yàn)，陰性。,一個和雙黃連對照治療上呼吸道感染的臨床實(shí)驗(yàn)中，有一組數(shù)據(jù)分外亮眼：　表1兩種治療后療效比較（例）組別 例數(shù) 治愈 顯效 有效 無效 顯效率（%） 總有效率（%）治療組 6025323 0 95 100對照組

9、401038 19 32.5 52.5其中治療組為新中藥復(fù)方，對照組為雙黃連顆粒,臨床實(shí)驗(yàn)再次驗(yàn)證,郭進(jìn)軍持續(xù)觀察記錄親朋好友28個家庭，近百人三年時間內(nèi)在感冒、上呼吸道感染、急性喉炎、急性支氣管炎和急性尿道炎、急性胃腸炎使用該中藥配方的效果，安全有效。2例手足口病的病毒感染效果不佳，需配合其他藥物使用。,臨床實(shí)驗(yàn)再次驗(yàn)證,該中藥組方抗感染的機(jī)理可能為針對病菌感染機(jī)體的各個環(huán)節(jié)多靶點(diǎn)起效 細(xì)

10、菌→入侵→黏附→繁殖→釋放內(nèi)毒素→促進(jìn)炎癥因子釋放,郭進(jìn)軍通過臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步觀察,該中藥組方可以逆轉(zhuǎn)抗生素的耐藥性，稱之為抗生素增敏劑。和頭孢類抗生素合用有增效作用，對頭孢克洛耐藥的個體病人，在使用該中藥組方治療后，以后恢復(fù)對頭孢克洛的敏感性。,郭進(jìn)軍通過臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步觀察,專利是否被授權(quán)分析,中藥產(chǎn)品專利保護(hù)范圍比生產(chǎn)方法和用途專利保護(hù)的效力強(qiáng)。雖然發(fā)明人檢索到一個包含本發(fā)明的大復(fù)方，但這不影響本發(fā)明的授權(quán)。經(jīng)典案例是例如宋代古方

11、蘇合香丸由15味藥組成，每次服用3g;后來對組方中有效成分的拆方研究，經(jīng)藥理、制劑研究與臨床試冠心蘇合香丸，由蘇合香等六味中藥組成，1次服用1g;再以后研制出蘇冰滴丸，有蘇合香、冰片2味中藥組成，1次服用0.15g。假設(shè)前兩種都具有專利保護(hù)，可以說最后蘇冰滴丸同樣可以獲得專利保護(hù)，也對前者不構(gòu)成侵權(quán)。,審批新藥的藥學(xué)研究文獻(xiàn)分析,本組方有ABC三味藥組成，每味藥都有藥典標(biāo)準(zhǔn)，安全容易辨識。且有包含本方ABC三味藥的大復(fù)方ABCDEFG

12、H用于其它病癥,大復(fù)方ABCDEFGH已被證明質(zhì)量可控，穩(wěn)定性好，因此本方ABC在藥學(xué)研究質(zhì)量可控，穩(wěn)定性好。,審批新藥的毒理安全性文獻(xiàn)分析,文獻(xiàn)資料包含本方的大復(fù)方急性毒性試驗(yàn)測不到最大致死量。長期毒性實(shí)驗(yàn)表明受試大鼠血液學(xué)、血液生化學(xué)、凝血指標(biāo)等均未見明顯變化，組織病理學(xué)檢查未見明顯異常。本方ABC比大復(fù)方ABCDEFGH藥味精簡，因此邏輯上安全性更好。本方ABC比大復(fù)方ABCDEFGH藥味精簡，因此邏輯上安全性更好。小復(fù)方的質(zhì)量控

13、制和穩(wěn)定性應(yīng)該優(yōu)于大復(fù)方，但安全性上也不能排除大復(fù)方中有減毒成分而毒性降低，還要靠實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。再思考小復(fù)方中的ABC都是非常安全的飲片，包含小復(fù)方的大復(fù)方ABCDEFGH實(shí)驗(yàn)證明安全，且已經(jīng)進(jìn)行的動物實(shí)驗(yàn)及臨床驗(yàn)證都證明小復(fù)方安全，三個安全很好的飲片組成小復(fù)方出現(xiàn)了毒性需要大復(fù)方中減毒成分來減毒，這種可能性極小，且大復(fù)方的質(zhì)量控制和穩(wěn)定性好，佐證三個安全很好的飲片組成小復(fù)方出現(xiàn)了毒性的幾率微乎其微。,新藥獲準(zhǔn)注冊分析,新藥審批標(biāo)準(zhǔn)：安全有

14、效質(zhì)量可控由前面內(nèi)容可知該中藥抗感染方藥學(xué)研究質(zhì)量穩(wěn)定可靠，藥理藥效作用確切，毒理實(shí)驗(yàn)安全性好，滿足注冊的基本條件，剩下的就是根據(jù)實(shí)際情況，選擇容易審批的適應(yīng)癥如風(fēng)熱感冒上呼吸道感染進(jìn)行申報，再逐步完善其他適應(yīng)癥的申報。,該中藥前景預(yù)測,該中藥治療上呼吸道感染顯著優(yōu)于雙黃連，單獨(dú)應(yīng)用有較好的抗細(xì)菌感染作用（無論是抗生素敏感菌還是耐藥菌），又可以增強(qiáng)抗生素的敏感性，作為抗生素增敏劑使用，有望成為抗感冒、抗耐藥菌感染的重磅炸彈。,致謝焦揚(yáng)