高表達(dá)NRG1損壞樹突棘發(fā)育的研究.pdf

1、分類號：密級：UDC：學(xué)號：407324314047南昌大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文高表達(dá)NRG1損壞樹突棘發(fā)育的研究HighlevelofNRG1impairsdevelopmentofdendriticspine培養(yǎng)單位（院、系）：生命科學(xué)學(xué)院指導(dǎo)教師姓名、職稱：梅林教授申請學(xué)位的學(xué)科門類：理學(xué)學(xué)科專業(yè)名稱：神經(jīng)生物學(xué)論文答辯日期：2017年5月27日答辯委員會主席：袁逖飛評閱人：2017年6月日摘要Ⅰ摘要摘要精神分裂癥（Schizoph

2、renia，SCZ）是一種嚴(yán)重的精神疾病，發(fā)病率占世界人口的1%。目前對SCZ的病因并不十分清楚，更多的證據(jù)表明遺傳因素在SCZ中起著重要作用。最近遺傳學(xué)的研究，已經(jīng)鑒定人類染色體上的很多區(qū)域以及基因同SCZ相關(guān)，其中神經(jīng)調(diào)節(jié)素1（Neuregulin1，NRG1）及其受體ErbB4的編碼基因是較早被發(fā)現(xiàn)并被公認(rèn)的兩個SCZ易感基因。目前，在人類NGR1基因中大部分與精神分裂癥相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）位于內(nèi)含子中，即NRG1中堿

3、基的改變并不影響其編碼產(chǎn)物NRG1的氨基酸組成，這些SNPs如何導(dǎo)致精神分裂癥并不清楚，從而提示SNPs很有可能通過調(diào)節(jié)NRG1的表達(dá)而導(dǎo)致SCZ。有研究發(fā)現(xiàn)在SCZ病人的前額葉皮層和海馬區(qū)NRG1的mRNA和蛋白水平升高，NRG1ErbB4信號通路的活性在SCZ病人的前腦區(qū)也有所增加。相對應(yīng)地，過表達(dá)NRG1的轉(zhuǎn)基因鼠也會表現(xiàn)出SCZ相關(guān)的行為學(xué)缺陷。但是NRG1高表達(dá)導(dǎo)致SCZ的機(jī)制并不清楚，為了探索兩者之間的聯(lián)系，我們實驗室構(gòu)建了

4、一種僅在前腦區(qū)域過表達(dá)NRG1的轉(zhuǎn)基因小鼠（ctoNrg1小鼠）。首先我們記錄了ctoNrg1小鼠前額葉皮層錐體神經(jīng)元微小興奮性突觸后電流（mEPSC），發(fā)現(xiàn)頻率顯著降低。mEPSC頻率的降低說明突觸前谷氨酸釋放的減少或者突觸數(shù)目的減少。體外培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元中高表達(dá)NRG1，樹突棘的密度顯著降低，而且降低的程度與NRG1過表達(dá)水平呈劑量依賴效應(yīng)。ctoNrg1小鼠的高爾基染色觀察到，其前額葉和海馬的樹突棘密度有顯著性降低。之前的報道LI

5、MK1參與了樹突棘的形成與發(fā)育。NRG1的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域能夠同LIMK1結(jié)合。PSD實驗觀察到NRG1定位于突觸后膜，而且過表達(dá)NRG1促進(jìn)LIMK1cofilin信號通路。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在過表達(dá)NRG1的原代海馬神經(jīng)元中加入LIMK1抑制劑DMN（Damnacaanthl）后，可以緩解過表達(dá)NRG1引起的樹突棘密度降低。本研究顯示NRG1過表達(dá)使LIMK1過度激活，引起樹突棘發(fā)育異常并參與SCZ發(fā)病。關(guān)鍵詞關(guān)鍵詞：NRG1，精神分裂癥，Er