化療對肝癌侵襲轉移潛能的影響及其機理與干預—實驗研究.pdf

1、研究背景：
　　原發(fā)性肝癌(主要是肝細胞癌，hepatocellular carcinoma，HCC)是最常見的惡性腫瘤。根治性肝切除、肝移植等根治性治療手段只適于少數(shù)早期病人。而多數(shù)不可切除的肝癌患者，全身化療的緩解率(response rate)僅20％左右，且無證據(jù)表明緩解和生存期的延長存有相關性。最近，化療導致腫瘤細胞生物學行為惡化的現(xiàn)象受到重視。文獻報道，動物實驗發(fā)現(xiàn)化療可通過損傷血管內皮細胞和宿主的抗腫瘤免疫系統(tǒng)而促進

2、腫瘤播散，即化療的“反作用”；化療還可直接作用于腫瘤細胞，體外實驗發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞長期暴露于化療藥物后可獲得顯著增強的侵襲轉移能力。然而，體內化療是否也會導致腫瘤細胞生物學行為的變化，目前尚不清楚。為此，我們采用人肝癌裸鼠原位移植模型，探討體內化療對肝癌侵襲轉移潛能的影響，探索可能的機理，并尋找臨床可用的干預措施，以期進一步提高肝癌化療療效。
　　方法：
　　選用人肝癌細胞株MHCC97L(中等轉移潛能)和HepG2(低轉移潛

3、能)，以2μmol/L奧沙利鉑進行體外沖擊化療，獲得殘癌細胞株MHCC97L-oxa和HepG2-oxa。對比研究殘癌細胞株和母細胞株在侵襲能力、運動能力、增殖能力以及分子表型方面的差異。以MHCC97L細胞株建立人肝癌裸鼠原位移植模型，研究化療后殘余肝癌的生長、肺轉移以及腫瘤分子表型等生物學特性的變化。選用含5味中藥的“松友飲”小復方作為干預手段，并研究其對化療后殘癌生物學特性的影響。
　　結果：
　　與母細胞MHCC97

4、L和HepG2相比，化療后的對應殘癌細胞株MHCC97L-oxa和HepG2-oxa顯示出顯著增強的運動(19.17±2.64 vs.29.50±5.28，P=0.002和12.33±2.73 vs.21.17±3.13，P<0.001)和侵襲能力(增強0.89倍，P<0.001和增強1.58倍，P=0.001)。與未接受化療的腫瘤相比，體內化療后的殘余肝癌再接種于裸鼠體內后顯示出明顯增強的肺轉移能力(3/12 vs.10/12，P=0

5、.012)?；熀髿堄嗄[瘤組織發(fā)生上皮-間質轉化(epithelial-mesenchymaltransition，EMT)，表現(xiàn)為腫瘤細胞E-cadherin表達顯著下調，N-cadherin，vimentin表達顯著增強，轉錄因子Snail表達上調，這些變化在體外實驗中得到進一步驗證。中藥“松友飲”(4.2g/kg和8.4g/kg)有效抑制了化療后殘癌組織的EMT，降低殘癌的肺轉移能力(13/15 vs.6/15，P=0.021和1

6、3/15 vs.3/15，P=0.001)，延長模型裸鼠的生存時間(53.83±4.71天vs.66.67±5.61天，P=0.002和53.83±4.71天vs.81.17±7.36天，P=0.001)。
　　結論：
　　1.體外和體內化療均能通過上皮.間質轉化(EMT)誘導殘余肝癌侵襲轉移潛能增強。
　　2.中藥“松友飲”有效抑制化療后殘余肝癌侵襲轉移潛能的增強，延長模型裸鼠生存時間。
　　應用價值