2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、目的:
  表觀遺傳學(xué)是近年來遺傳學(xué)的研究熱點(diǎn)。組蛋白氨基酸殘端的甲基化、乙?;?、磷酸化、泛素化修飾等可以通過改變組蛋白和DNA的相互親和力從而導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄發(fā)生改變。多項(xiàng)研究表明,腫瘤的發(fā)生發(fā)展與組蛋白乙?;癄顟B(tài)(由組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶HAT和組蛋白去乙?;窰DAC共同調(diào)控)關(guān)系密切。組蛋白去乙?;敢种苿℉DACi)作為一種特異性靶向抗腫瘤藥物越來越引起人們的關(guān)注,目前FDA已批準(zhǔn) HDAC抑制劑伏立諾他(Vorinostat,

2、SAHA)和羅咪酯肽(Romidepsin)用于治療皮膚及外周T細(xì)胞淋巴瘤,批準(zhǔn)帕比司他(Panobinostat)治療多發(fā)性骨髓瘤。
  多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一種漿細(xì)胞惡性腫瘤,臨床上經(jīng)過DNA損傷性化療、蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑(沙利度胺或來那度胺)及大劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植等治療后,大多數(shù)患者最終仍出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或者進(jìn)展,因此,尋找更有效的治療手段一直是MM治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。西達(dá)本胺

3、是我國第一個(gè)自主研發(fā)的組蛋白去乙酰化酶抑制劑(HDACi),可以抑制 HDAC1、2、3和10亞型的活性。在晚期腫瘤患者的Ⅰ期臨床研究中,西達(dá)本胺體現(xiàn)了良好的耐受性,目前已有研究證明,西達(dá)本胺對(duì)肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌及淋巴瘤有抑制或殺傷活性,我國正在開展針對(duì)皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)及外周T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn),初步統(tǒng)計(jì)結(jié)果提示療效十分顯著。綜上述,HDACi(如伏立諾他、羅咪酯肽、帕比司他)均有抗M

4、M活性,但單藥治療顯示出了劑量依賴性的副作用,使得HDACi治療骨髓瘤收到了限制;同時(shí)西達(dá)本胺治療難治復(fù)發(fā)型PTCL顯示出了極好的療效。因此,我們?cè)O(shè)想MM的乙?;癄顟B(tài)與MM細(xì)胞活性密切相關(guān),目前有關(guān)西達(dá)本胺抗MM活性尚未見相關(guān)報(bào)道,故本課題選擇人多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系RPMI8226、H929為實(shí)驗(yàn)對(duì)象,觀察西達(dá)本胺對(duì)人多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的抑制作用并探索其可能的機(jī)制。
  方法:
  ①M(fèi)TT法研究組蛋白去乙?;敢种苿┪鬟_(dá)本胺對(duì)

5、RPMI8226及H929細(xì)胞增殖的影響;②流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)西達(dá)本胺作用后細(xì)胞凋亡率的變化及細(xì)胞周期分布情況;③RT-PCR檢測(cè)西達(dá)本胺對(duì)MM細(xì)胞SIRT1基因、自噬相關(guān)基因mRNA表達(dá)的影響;④Western blot法檢測(cè)西達(dá)本胺處理MM細(xì)胞48h后周期相關(guān)蛋白p21、自噬相關(guān)蛋白、DNA損傷相關(guān)蛋白及凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)情況;⑤采用 ATM激酶特異性抑制劑KU-55933抑制ATM激酶活性,研究ATM在西達(dá)本胺調(diào)控MM細(xì)胞增殖中的作用。

6、結(jié)果:
 ?、傥鬟_(dá)本胺顯著抑制MM細(xì)胞的增殖;②西達(dá)本胺上調(diào)p21蛋白,使細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期;③西達(dá)本胺處理后的MM細(xì)胞DNA損傷相關(guān)蛋白γH2AX、pATM及凋亡相關(guān)蛋白Cleaved Caspase-3表達(dá)水平升高;④KU-55933抑制ATM激酶活性后,部分逆轉(zhuǎn)由西達(dá)本胺誘導(dǎo)的MM細(xì)胞DNA損傷和凋亡反應(yīng);⑤西達(dá)本胺抑制SIRT1基因的轉(zhuǎn)錄及表達(dá),上調(diào)組蛋白 H4K16的乙?;?;⑥西達(dá)本胺下調(diào)自噬相關(guān)基因ATG7

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