鼻咽癌頸部Ⅰb淋巴引流區(qū)放療指征的相關(guān)研究.pdf

1、本文對鼻咽癌頸部Ⅰb淋巴引流區(qū)放療指征的相關(guān)進(jìn)行了研究。本文分為六個部分：
　　 第一章：前言。
　　 鼻咽癌是我國南方特別是廣東地區(qū)高發(fā)的惡性腫瘤，病理類型多為低分化癌，傾向于浸潤性生長及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。其頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特點是：發(fā)生率高、由上而下循序轉(zhuǎn)移、跳躍性轉(zhuǎn)移發(fā)生率低，由于Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)不在鼻咽部淋巴引流的途徑上，所以較少受累，又因該區(qū)內(nèi)及周圍有頜下腺、口底、口腔粘膜等正常組織器官需要給予保護(hù)以減少放療副作用，因而在精

2、確放療的今天它的放療適應(yīng)征問題引起了重視。研究Ⅰb區(qū)放療指征的關(guān)鍵在于正確認(rèn)識鼻咽癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的生物學(xué)行為規(guī)律，找出Ⅰb區(qū)轉(zhuǎn)移的危險因素。我們的研究就是圍繞這個中心展開，通過影像學(xué)和病理學(xué)的研究篩選Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素，然后結(jié)合Ⅰb區(qū)照射范圍觀察這些危險因素對預(yù)后而言劉否具有臨床意義。此外，我們還從劑量學(xué)角度研究Ⅰb區(qū)照射與頜下腺保護(hù)的關(guān)系，同時分析了Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高危組和低危組復(fù)發(fā)分子標(biāo)志物的差異。
　　 第二章：

3、基于影像學(xué)的Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對鼻咽癌預(yù)后的影響。
　　 目的：了解鼻咽癌Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對預(yù)后的影響，評估其臨床意義。
　　 方法：所用的鼻咽癌病例資料全部取自在中山大學(xué)腫瘤防治中心病理確診的患者。本章所研究的病例資料是從1990年1月～1999年12月間確診的住院病例中隨機抽取，選擇放療前已行鼻咽部CT檢查并有完整的病歷資料記錄及隨訪1年以上者929例。Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)腫大淋巴結(jié)短徑≥1cm；(2

4、)3個以上淋巴結(jié)簇狀聚集，其中一個短徑≥0.8cm；(3)淋巴結(jié)腫大出現(xiàn)中央壞死、環(huán)形強化或包膜外侵犯征象。符合上述任一項者診斷為Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。
　　 結(jié)果：單因素生存分析，Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對鼻咽癌預(yù)后有顯著的不良影響，但多因素分析顯示它不是獨立預(yù)后因素。進(jìn)一步分層分析，在有頸動脈鞘區(qū)侵犯亞組，Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是鼻咽癌的獨立不良預(yù)后因素。
　　 結(jié)論；在常規(guī)技術(shù)放療條件下，伴有頸動脈鞘區(qū)侵犯的Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是鼻咽癌

5、的獨立不良預(yù)后因素，因此，有必要開展Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的臨床因素研究。
　　 第三章：鼻咽癌Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)臨床因素及其對預(yù)后影響的研究。
　　 目的：根據(jù)影像學(xué)和病理學(xué)資料對Ⅰb區(qū)轉(zhuǎn)移的相關(guān)臨床因素進(jìn)行篩選，探索和提出Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高危險和低危險分級。
　　 方法：影像學(xué)研究的病例資料：在第一章所收集的929例基礎(chǔ)上，再加上收集到的2000年1月-2010年4月間確診的放療前做過鼻咽部及頸部CT掃描的病

6、例571例，共1500例。其中放療結(jié)束5年以上，隨訪1年以上者1249例，用于預(yù)后分析。病理學(xué)研究的病例資料：收集在放療前做過CT-sim掃描并做過Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)活檢的病例63例，其中手術(shù)切取活檢39例，B超引導(dǎo)下穿刺活檢24例。
　　 結(jié)果：影像學(xué)的研究提示Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素有：頸動脈鞘區(qū)和咽后淋巴結(jié)侵犯、口咽侵犯、下頸或鎖骨上區(qū)受累、頸淋巴結(jié)最大徑大于2cm。病理學(xué)的研究支持頸淋巴結(jié)最大徑≥20mm、下頸鎖上區(qū)淋巴結(jié)受

7、累、頸動脈鞘區(qū)和咽后淋巴結(jié)侵犯為Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。綜合分析得出①頸動脈鞘區(qū)和咽后淋巴結(jié)侵犯；②下頸、鎖上區(qū)淋巴結(jié)受累；③頸淋巴結(jié)最大徑≥20mm、④口咽侵犯4項危險因素。在下頸、鎖上區(qū)淋巴結(jié)受累或頸淋巴結(jié)最大徑大于7cm的情況下，Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達(dá)到15.9％，可包括45％的Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例。而在(a)因素①③均為陰性；(b)因素①為陽性，其它頸區(qū)無腫大淋巴結(jié)；(c)原發(fā)灶分期T4且因素①為陰性時，Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率

8、為0.2％。其余病例Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為5.3％。以上三組不僅Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相差很大，預(yù)后也有明顯差異，其中Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高組預(yù)后較差。
　　 結(jié)論：Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)臨床因素有：①頸動脈鞘區(qū)和咽后淋巴結(jié)侵犯；②下頸、鎖上區(qū)淋巴結(jié)受累；③頸淋巴結(jié)最大徑≥20mm；④口咽侵犯。根據(jù)Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率大小，我們建議高危組指征為：因素②陽性或頸淋巴結(jié)最大徑大于7cm低危組包括：(a)因素①③均為陰性；(b)因素①為陽性其

9、它頸區(qū)無腫大淋巴結(jié)；(c)分期T4且因素①為陰性。其余病例為中危組。
　　 第四章：Ⅰb區(qū)照射范圍與預(yù)后及頜下腺保護(hù)關(guān)系的研究。
　　 目的：結(jié)合Ⅰb區(qū)照射范圍大小觀察Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險度分級對預(yù)后的影響，初步了解Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險度分級作為照射指征的臨床意義。
　　 方法：從2004年11月前確診的鼻咽癌病例中選擇行CT-sim二維技術(shù)放療，初診時未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、未見腫大Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)，并有完整的病歷資料記錄

10、，隨訪超過1年者。共入組320例。為量化Ⅰb區(qū)照射范圍大小，引入了Ⅰb區(qū)照射指數(shù)(Ⅰb-RI)，定義為：Ⅰb區(qū)受照射長度/Ⅰ區(qū)長度。
　　 結(jié)果：在高危組中，Ⅰb區(qū)照射指數(shù)小于0.3組頸部復(fù)發(fā)/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率高于對照組；低危組中Ⅰb區(qū)照射指數(shù)小于0.25組各項預(yù)后指標(biāo)與對照組無明顯差異。劑量學(xué)研究顯示二維技術(shù)放療時，在頸野避開頜下腺且Ⅰb區(qū)照射指數(shù)小于0.25時頜下腺的劑量評價能符合保護(hù)其功能的要求。
　　 結(jié)論：我們建

11、議在鼻咽癌Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影像學(xué)陰性時，如果符合Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高危組的條件仍有必要考慮進(jìn)行較大范圍的Ⅰb區(qū)照射以保證預(yù)后不受影響；對低危病例，則可考慮減?、馼區(qū)照射范圍以保護(hù)正常組織，在二維技術(shù)放療條件下頸野應(yīng)避開頜下腺并使Ⅰb區(qū)照射指數(shù)小于0.25。
　　 第五章：復(fù)發(fā)鼻咽癌Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險組預(yù)后的比較及分子標(biāo)志物的檢測。
　　 目的：了解復(fù)發(fā)鼻咽癌Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險度分級間的預(yù)后及Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)情況，探索Ⅰ

12、b區(qū)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)可能的分子標(biāo)志物。
　　 方法：從第3章的1500例鼻咽癌資料中，選擇隨訪中發(fā)生鼻咽或頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)病人350例，其中收集到復(fù)發(fā)前后鼻咽病灶活檢組織51例進(jìn)行免疫組化檢測。采用LSAB免疫組化法檢測原發(fā)及復(fù)發(fā)鼻咽癌組織中P53、MDM2、P21-WAF1、P21-Ras、VEGF蛋白的表達(dá)。采用雙計分法評價蛋白表達(dá)狀況。
　　 結(jié)果：Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)28例，發(fā)生率為8.0％，并隨Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險度增加而

13、升高。在復(fù)發(fā)病例中，Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險度對預(yù)后有明顯影響。在高中危組中Ras、VEGF蛋白的表達(dá)在復(fù)發(fā)后表達(dá)均明顯減低，低危組Ras蛋白表達(dá)在復(fù)發(fā)后減低。Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)與鼻咽病灶P53、WAF1、MDM2、Ras、VEGF蛋白表達(dá)無明顯相關(guān)。
　　 結(jié)論：鼻咽癌復(fù)發(fā)病例中，Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險度仍對總生存有顯著影響。Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)與Ⅰb區(qū)轉(zhuǎn)移危險度有相關(guān)趨勢。研究結(jié)果支持我們關(guān)于Ⅰb區(qū)轉(zhuǎn)移高危組要進(jìn)行Ⅰb區(qū)照射，在低危組可

14、不給予Ⅰb區(qū)照射建議。免疫組化檢測的結(jié)果提示復(fù)發(fā)病例Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與鼻咽腫瘤P53、WAF1、MDM2、Ras、VEGF蛋白的表達(dá)無明顯相關(guān)。
　　 第六章：總結(jié)與展望。
　　 總結(jié)我們對鼻咽癌Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)所做的一系列研究，首先通過影像學(xué)和病理學(xué)的研究，篩選出相關(guān)臨床危險因素：①頸動脈鞘區(qū)和咽后淋巴結(jié)侵犯；②下頸或鎖上區(qū)淋巴結(jié)受累；③頸淋巴結(jié)最大徑≥20mm；④口咽侵犯。綜合分析后認(rèn)為高危組指征為：下頸、鎖上區(qū)淋巴結(jié)受

15、累或頸淋巴結(jié)最大徑大于7cm;低危組的指征為：(a)因素①③均為陰性；(b)因素①為陽性時其它頸區(qū)無腫大淋巴結(jié)；(c)分期T4，且因素①為陰性。隨后通過觀察比較高危組和低危組內(nèi)不同Ⅰb區(qū)照射范圍對預(yù)后的影響，初步檢驗了高危組進(jìn)行Ⅰb區(qū)照射的必要性和低危組減?、馼區(qū)照射范圍的安全性。并在二維技術(shù)放療條件下對頜下腺進(jìn)行了劑量學(xué)研究，初步了解了如何進(jìn)行Ⅰb區(qū)照射才能對頜下腺功能起到保護(hù)作用。我們還研究了復(fù)發(fā)鼻咽癌病例Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高中低危組

16、間Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率的差異及對預(yù)后的影響，結(jié)果顯示該分組間Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率有一定差異，并對預(yù)后有顯著影響。最后探索性研究了Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的分子標(biāo)志物，結(jié)果顯示P53、WAF1、MDM2、Ras、VEGF蛋白表達(dá)與其無明顯相關(guān)。
　　 當(dāng)然，我們的研究還有許多不足之處，最主要的一點就是我們所進(jìn)行的臨床研究都是回顧性的，病理研究的病例數(shù)尚不夠多。另外所劃分的中危組照射指征未明，還有待調(diào)查更多更詳細(xì)的相關(guān)因素來闡明。第三是未能檢測