17β-雌二醇對(duì)容量負(fù)荷性心功能障礙和心臟成纖維細(xì)胞分化的影響及其信號(hào)調(diào)控機(jī)制研究.pdf

1、雌激素具有心臟保護(hù)作用，可以防止心室重構(gòu)和心力衰竭等的發(fā)生發(fā)展。流行病學(xué)資料也顯示絕經(jīng)前女性和絕經(jīng)后應(yīng)用雌激素替代療法的女性患心血管疾病的機(jī)率和程度要低于同年齡的男性。 研究表明核因子-kB(nuclear factor kappaB，NF-kB)通路活化可以觸發(fā)心室重構(gòu)和心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。雌激素能夠調(diào)控NF-kB的激活，減少炎癥因子的釋放而具有較好的抗炎、免疫保護(hù)作用，且雌激素可以通過作用于其受體抑制心肌組織中NF-kB的D

2、NA結(jié)合活性。那么，雌激素能否通過調(diào)控心臟NF-kB信號(hào)通路，對(duì)心室重構(gòu)起到預(yù)防或治療作用?迄今尚未見報(bào)道。 為此，本實(shí)驗(yàn)采用機(jī)械牽張Langendorff灌流心臟復(fù)制循環(huán)超負(fù)荷模型(循環(huán)超負(fù)荷作為心肌肥大的始動(dòng)因素之一，在心肌肥厚、心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵性作用)和心臟成纖維細(xì)胞(CFs)培養(yǎng)的方法，觀察17β-雌二醇(E2)對(duì)機(jī)械牽張誘導(dǎo)的大鼠心臟功能障礙和血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)誘導(dǎo)的心臟成纖維細(xì)胞增殖和分化的作用，并

3、探討雌激素是否通過影響NF-kB信號(hào)通路改善心臟功能及阻止心臟成纖維細(xì)胞的分化。 研究發(fā)現(xiàn)左心室持續(xù)牽張20min，左室發(fā)展壓(LVDP)和心室內(nèi)壓最大變化速率(±dP/dt)和對(duì)照組相比分別降低42.7％、43.2％和43.5％(P＜0.01)，表明持續(xù)心室牽張的心臟心功能顯著降低。牽張前預(yù)先給予100nM E2可以改善急性左心室牽張誘導(dǎo)的大鼠心功能的障礙，使心功能恢復(fù)(與牽張組比較，E2組LVDP增加36.1％，+dP/dt

4、增加22.4％，-dP/dt增加20.6％)。持續(xù)心室牽張20min，心肌組織及心臟流出液中TNF-alpha含量與對(duì)照組相比顯著增加，同時(shí)，調(diào)控TNF-alpha表達(dá)的核轉(zhuǎn)錄因子NF-kB的DNA結(jié)合活性顯著增強(qiáng)；急性牽張也使位于NF-κB上游的蛋白激酶p38MAPK的磷酸化水平增加。應(yīng)用E2預(yù)處理，E2組心肌p38MAPK的磷酸化水平、NF-κB的DNA結(jié)合活性以及TNF-alpha的含量與牽張組比較分別降低56.9％、50％和35

5、.7％。上述雌激素的作用可以被其特異性的受體拮抗劑ICI182，780部分阻斷。 體外細(xì)胞培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn)，Ang Ⅱ(1μM)可促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞增殖及分化為肌纖維母細(xì)胞，同時(shí)伴有p38MAPK磷酸化水平增強(qiáng)及NF-κB的顯著激活。而100nM E2預(yù)處理可以抑制Ang Ⅱ誘導(dǎo)的心臟成纖維細(xì)胞增殖，降低Ang Ⅱ誘導(dǎo)的α-SMA的表達(dá)(與Ang Ⅱ刺激組相比降低約20％)，阻止心臟成纖維細(xì)胞分化為肌纖維母細(xì)胞。另外，E2保護(hù)組與A