免疫缺陷病a

1、15 免疫缺陷性疾病,Immunodeficiency Diseases,一、概念：,免疫缺陷?。╥mmunodeficiency disease）： 免疫系統(tǒng)中任何一個環(huán)節(jié)或其組分因先天發(fā)育不全或后天各種因素所致損害，使免疫活性細胞的發(fā)生、分化、增殖和代謝異常而引起的免疫功能不全綜合征。,,二、分類,原發(fā)性免疫缺陷病： 遺傳因素

2、免疫系統(tǒng)器官發(fā)育不全體液免疫缺陷細胞免疫缺陷聯合免疫缺陷非特異免疫缺陷（吞噬細胞、補體系統(tǒng)缺陷）,繼發(fā)性免疫缺陷?。喊殡S其它疾病營養(yǎng)不良 腫瘤感染：HIV、HTLV其它：手術、創(chuàng)傷、燒傷、脾切除 伴隨其它疾病治療免疫抑制治療,三、特征,1、分布：原發(fā)性免疫缺陷?。簝和佣啵家话胍陨?。繼發(fā)性免疫缺陷?。?AIDS：成人居多，男>女。,2、臨床表現：①感染：

3、最常見的表現，死亡的主要原因。體液免疫應答缺陷：易患化膿性細菌感染細胞免疫應答缺陷：易患真菌、病毒、原蟲等感染②伴發(fā)惡性腫瘤、自身免疫病：防御、自穩(wěn)、監(jiān)視、調控異常。統(tǒng)計學報告腫瘤發(fā)生率：T細胞免疫缺陷者>正常人100-300倍（淋巴系統(tǒng)腫瘤和白血?。Ｗ陨砻庖卟。⊿LE 、惡性貧血、類風濕關節(jié)炎）發(fā)生率高于正常人多倍。③多系統(tǒng)病變：可累及全身各個系統(tǒng)。,四、常見的原發(fā)性免疫缺陷性疾病,1、原發(fā)性B細胞缺陷?。?/p>

4、某種原因使B細胞發(fā)育停滯→先天性B細胞缺乏或分化成熟障礙。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,IgA 漿細胞,XLA,btk基因突變,淋巴干細胞,前B細胞,sIgM,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,XHLM,CD40L基因缺陷,,,成熟細胞,IgG/IgA/IgM/IgD/IgE,,,,,,,,,,,,B記憶細胞,IgA,選擇性IgA缺陷,,？,,,

5、,,,,,,,,,,A,G,M,B,B,B,漿細胞,,,,CVID,,原 發(fā) 性 B 細 胞 免 疫 缺 損,,,(1)性聯低丙球蛋白血癥染色體水平：X染色體長臂q21.3-22多基因缺陷轉錄水平：B細胞Ig重鏈重排正常，但Ig的輕鏈基因重排和表達有缺陷細胞水平：B細胞不能發(fā)育成熟表現：外周血或淋巴組織中B細胞很少或缺如，淋巴結很小，無生發(fā)中心，無漿細胞，扁桃體缺如，血清中多種Ig水平很低或測不出，但T細胞數目和功能基本正常。

6、癥狀：反復化膿性感染,性聯無免疫球蛋白血癥（XLA）Bruton 病,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,a1 a2 b g,,白蛋白,球蛋白,（a） （b） （c）,,,,,,(2)選擇性IgA缺陷：常染色體顯/隱性遺傳病或胚胎期風疹病毒感染/藥物造成的畸變。細胞水平：表達IgA的B細胞不能分化成分泌IgA抗體的漿C。表現：僅IgA缺陷而IgM和IgG

7、水平正常。癥狀：IgA低→呼、消、泌尿生殖粘膜感染。,(3)選擇性IgM缺陷:常染色體異常 細胞水平：表達IgM的B細胞不能分化成分泌IgM抗體的漿C。可能因缺乏TH輔助，或B細胞對TH的刺激無反應。癥狀：細菌性腦膜炎。 (4)IgM升高的IgG和IgA缺陷：性聯遺傳病：X染色體上CD40L基因突變IgG、IgA和IgE重鏈類別轉換有障礙表現：IgG和IgA血清濃度極低，反復細菌胞外感染。,2、原發(fā)性T細胞缺陷癥：(

8、1)Digeoge綜合征：胚胎三、四咽囊發(fā)育障礙→先天胸腺發(fā)育不良，伴隨甲狀旁腺、主動脈弓、唇、耳發(fā)育不良細胞水平： T細胞不能成熟（隨年齡增長T細胞能在胸腺外成熟）表現：血中T cell 缺乏，細胞免疫缺陷癥狀：易患病毒、真菌感染，移植物抗宿主反應，自身免疫病，惡性腫瘤,,無胸腺的裸鼠是T細胞選擇性缺陷的天然動物模型,,,,,先天性胸腺發(fā)育不全（DiGeorge 綜合癥）,3、原發(fā)性T、B細胞聯合免疫缺陷?。?1)嚴重聯

9、合免疫缺陷病染色體水平：2號染色體上腺苷脫氨酶（ADA）基因缺陷或突變14號染色體上嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）基因缺陷或突變性聯隱性遺傳：X染色體IL2受體?鏈基因突變TAP基因突變→MHCI表達低II類反式活化子、RFX5和RFXAP基因突變→MHCII轉錄障礙表現：T、B細胞分化發(fā)育成熟障礙癥狀：對各種類型感染均易感,Severe Combined Immunodeficiency，SCID,,GMP,AMP,IM

10、P,肌苷,腺苷,鳥苷,,,,,,ADA,,6-氧嘌呤,PNP,,鳥嘌呤,PNP,,,黃嘌呤,,尿酸,,,腺苷,脫氧腺苷,,,鳥苷,脫氧鳥苷,,,dAMP,dADP,dATP,,,,dGMP,dGDP,dGTP,,,,抑制核苷酸還原酶,T、B 細胞增殖障礙,,,,,ADA與 PNP 基因突變造成免疫缺陷的途徑,,,,,,,TCR信號轉導障礙,,,,,,,,,,,,,,,,,fyn,PLC,,,,Ca++,,,,,,ZAP-70,,,,,,

11、激酶鏈的信號整合,,,轉錄因子被活化,,,早期基因,,,,IL-2基因,IL-2Ra基因,T 細胞活化的信號轉導,,,,,,,,CD4,TCR,,,,,,,,,LCK,,,PI-3k,,,,,4、吞噬細胞缺陷：(1)慢性肉芽腫病染色體水平：性聯隱性遺傳：X染色體p21編碼細胞色素b 19kD鏈常染色體隱性遺傳：輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶中47kD和67kD缺陷表現：細胞色素b缺陷→缺乏殺滅吞入微生物的過氧化物→微生物持續(xù)存在于

12、吞噬細胞內又不能被清除而形成肉芽腫癥狀：對低毒力的過氧化氫酶陽性菌如葡萄球菌、大腸桿菌等易感檢測：白細胞四唑氮藍（NBT）試驗陰性,5、補體缺陷：任一組分均可發(fā)生缺陷C1-INH缺陷最常見：皮下、粘膜下、喉頭水腫,補體調節(jié)成分 C1q-INH 遺傳性粘膜下水腫（補體持續(xù)活化與消耗） DAF（CD55） 陣發(fā)性血尿（溶血） 補體固有成分 C1、C2、C4

13、 免疫復和物病，C2缺陷與SLE相關 C3 反復化膿性細菌感染 MACs（C5-8） 腦膜炎球菌感染,補體缺陷,補體成分 臨床表現,,,,6、治療策略,骨髓移植、胸腺移植或干細胞移植（無相同HLA配型）注射抗體注射抗生素免疫調節(jié)：如：IFN-?改善慢性肉芽腫病人嗜中性粒細胞的功能,,五、繼發(fā)性免疫缺

14、陷性疾?。?繼發(fā)性免疫缺陷病是指非先天性繼發(fā)于某些疾病或使用某些藥物后產生的免疫缺陷病。,病因：三大因素①感染：HIV、結核、原蟲和蠕蟲感染→免疫缺陷②營養(yǎng)不良或營養(yǎng)過度：淋巴組織發(fā)育不良→分子合成受損。③惡性腫瘤：何杰金氏病→T細胞免疫受損 慢性淋巴細胞白血病→體液免疫減弱。④其它：消化系統(tǒng)疾病、代謝性和內分泌性疾病→原料不足或蛋白合成障礙。 放/化療、免疫抑制劑（治療炎癥、自身免疫病，

15、預防移植排斥）、外科較大手術及麻醉、衰老、燒傷、創(chuàng)傷、脾切除。,獲得性免疫缺陷綜合征（Acquired Immune Deficiency Syndrome ，AIDS）——艾滋病主要靶子是免疫系統(tǒng)。,1、流行情況,世界范圍1981年5月——第一例，年底共152人1983年13500人1999年50，000，000人估計2000年30000000—1億人至1999年底死亡人數16，000，000人我國1985年第一例1

16、999年15088人估計實際40萬2000年50萬2010年將達1000萬,2、病原：,HIVdsRNA兩條相同的單股正鏈RNA起源尚無滿意的解釋，可能為非洲猴SIV主要靶子免疫細胞,Cut-away diagram of HIV.,Electron micrograph of HIV  (click to enlarge) -  Cone-shaped cores are sectioned in var

17、ious orientations. Viral genomic RNA is located in the electron-dense wide end of core,3、傳播方式,80-90%病例為性接觸和靜脈注射毒品者目前無通過偶然的接觸傳播的證據 1)、性接觸：同性戀、雙性戀、異性戀：精液、組織液中含病原，傳播HIV。

18、 2)、血液傳播： ①輸血： HIV感染后1周-3個月才能測出相應抗體。接觸HIV，但測不出Ab的新感染者，其血液有可能傳播HIV感染。,②血制品：血清白蛋白、免疫球蛋白、抗凝血因子——血友病、丙種球蛋白、胎盤球蛋白。 ③注射：靜脈注射吸毒者：交叉使用注射器。醫(yī)務人員被污染有HIV的針頭扎破皮膚

19、。 3)、母嬰傳播：經胎盤、母乳：50%感染率。,病毒gene編碼：自身結構蛋白（衣殼、包膜）酶（逆轉錄酶、RNase）調節(jié)蛋白（轉錄、復制、感染力——多為增強，僅nef為抑制） ↓ 吸附、感染細胞 ↓ 復制、轉錄,5、HIV的致病機制,（一）感染過程：1)、急性HIV綜合癥：不適、疲勞、發(fā)熱、皮疹、關節(jié)病、淋巴結病、頭痛、腦膜腦炎。3-6周50%-70%病人有急性單核細胞增多樣綜合

20、征，高滴度病毒血癥。1周-3個月有體液、細胞免疫應答，但HIV仍在淋巴結中持續(xù)表達。2)、潛伏期：無癥狀，平均10年，但有病毒的復制。其它病毒感染、細胞因子作用誘導HIV的表達。,3)、臨床疾病期：免疫缺陷（機會性感染：卡氏肺囊蟲性肺炎、口腔念珠菌感染、多皮區(qū)帶狀皰疹；腫瘤：卡波氏 肉瘤）、神經系統(tǒng)癥狀及全身淋巴結腫大、體重下降、發(fā)熱、腹瀉、脂溢性皮炎、視網膜棉絮狀滲出點。AIDS診斷：條件致病菌感染 Ka

21、posiˊs 肉瘤或 non-Hodgkinˊs/ Hodgkinˊs淋巴瘤 有時僅神經系統(tǒng)癥狀：短期記憶缺陷 一般2年內死亡,Facial sarcoidosis in AIDS,Hairy leukoplakia of tongue in AIDS,Candida and herpes simplex in AIDS,Severe angular cheilitis in

22、AIDS,Orofacial granulomatosis with cobble stone mucosa in AIDS,（二）發(fā)病機制：1)、HIV感染人細胞造成損害①血細胞：T、B、M?、NK、巨核、樹突、前髓、干、胸腺上皮細胞。②神經系統(tǒng)：腦毛細管內皮，星形膠質、少突膠質、脈移叢、成神經、神經節(jié)細胞。③皮膚：朗罕、纖母細胞。④腸：柱、杯、嗜鉻細胞。⑤其它：心肌、腎小管、滑膜、枯否、肺纖母細胞。,2)、HIV進入細胞

23、的機制：（1）CD4分子：HIVgp120與CD4分子的V1區(qū)高親和力地結合，同時與CCR5、CXCR4之間的相互作用。CD4+細胞是HIV攻擊的主要靶細胞。（2）非CD4分子：進入機制不明。神經細胞（CD4-細胞）表面存在180kD受體，與gp120結合。（3）淋巴細胞功能相關抗原—1：LFA-1配體：ICAM-1、2、3。此抗原在HIV細胞間傳播中起重要作用。（4）Fc和補體受體：非中和抗體與病毒結合，經補體受體或Fc受體使

24、HIV植入細胞內。（5）表型混合：HIV-2、HILV-1、皰疹病毒等可與HIV共同感染細胞→新病毒，包膜內有HIV基因組。,3)、CD4+ 細胞減少機制：CD4+<300個/ul：出現癥狀CD4+<200個/ul：惡化（1）HIV及其包膜蛋白的直接損傷：細胞蛋白合成受抑制；病毒復制→細胞病變效應；gp120直接使細胞膜通透↑，細胞溶解、破壞；gp120介導的CD4分子交聯，轉導凋亡信號；gp120、Tat

25、肽：HIV特異CD8+CTL→CD4+T的殺傷；HIV編碼的超抗原-TCRVβ鏈，引起的CD4+T死亡。,（2）感染與非感染細胞形成合胞體： 巨大細胞胞膜脆→CD4+↓。（3）自身免疫機制假說：①gp120、gp41Ab與HLAⅡ有交叉反應。② HIV（+）者，有抗TH、TS、B細胞和CD4分子的自身抗體。,1)、免疫治療：①IFN-?：FDA批準用于治療卡波氏肉瘤。目前尚無直接促進T細胞成熟、發(fā)育而增加CD4T細胞的藥

26、物。最佳方案是改善現存淋巴細胞的功能。②抑制cAMP升高HIV感染→cAMP↑→淋巴細胞增殖↓這種免疫治療將更有意義。2)、生物反應調節(jié)：IL-2、IL-12、IFN：免疫治療基礎上增強T細胞對IL的反應性。,5、AIDS的治療：,3)、胸腺素：調節(jié)T細胞功能：與抗病毒藥聯用可有效果，單用不好。4)、生長因子：G-CSF、GM-CSF、1L-3、EPO：治療AIDS伴發(fā)的血細胞減少。5)、T細胞疫苗:下調自身免疫T細