免疫缺陷ppt課件

1、醫(yī)學遺傳學,免疫缺陷 immunodeficiency,免疫系統(tǒng)是人體中至關(guān)重要的系統(tǒng)，與許多疾病的發(fā)生和疾病的易感性有著直接或間接的關(guān)系。免疫系統(tǒng)的建立和完善決定于遺傳物質(zhì)的組成結(jié)構(gòu)和后天發(fā)育的環(huán)境。,第一節(jié) 紅細胞抗原遺傳與新生兒溶血癥,血型系統(tǒng)的抗原由一個或數(shù)個緊密連鎖基因位點所編碼，與臨床關(guān)系最緊密的紅細胞血型系統(tǒng)是ABO和Rh系統(tǒng)。,一、紅細胞抗原的遺傳系統(tǒng),23個血型抗原系統(tǒng)的簡況,ABO血

2、型系統(tǒng) ABO抗原物質(zhì)由三組基因（IA-IB-i、H-h和Se-se）所編碼 ，這三組基因各有自己的座位，其中IA-IB-i位于9q34.1-q34.2，與胸苷激酶基因連鎖，H-h與Se-se緊密連鎖，位于19號染色體上。,ABO血型系統(tǒng)抗原合成途徑示意圖,ABO血型系統(tǒng) IA、IB均為共顯性基因，而i基因則為隱性基因。IA/IB基因型AB型血型。i/i基因型O型血型。IA/IA和IA/IA型血型。IB/IB和IB/

3、IB型血型。,孟買型（Bombay phenotype） 1952年Bhende在印度孟買發(fā)現(xiàn)了一個特殊的血型家系，O型個體中的血清含有抗A抗體，與A型血的人婚配后生有AB型子女。研究發(fā)現(xiàn)，這種O型個體中H抗原是陰性的，H基因突變?yōu)闊o效的h基因，不能產(chǎn)生H抗原。盡管這樣的個體可能含有IA或/和IB基因，但不能產(chǎn)生A抗原或/和B抗原，但其IA或/和IB基因可以遺傳給下一代。這種特殊的O型稱為孟買型（Bombay phenotype）

4、，用Oh表示。,Rh血型系統(tǒng) 以恒河猴紅細胞免疫家兔，家兔的抗血清能夠凝集約85%的白種人紅細胞。由此可將人群劃分為Rh陽性（凝集者）和Rh陰性（不凝集者）兩大類。與此相關(guān)的血型系統(tǒng)稱為Rh血型系統(tǒng)。,Rh血型遺傳機制 編碼Rh抗原的基因位于1p36.2-p34，由兩個相關(guān)的結(jié)構(gòu)基因RHD和RHCE組成。RHD編碼D/d抗原，RHCE編碼C/c和E/e抗原，兩個基因緊密連鎖，單倍型排列有8種形式，即Dce、dce、DC

5、e、dCe、DcE、dcE、DCE和dCE，均為共顯性基因。,二、新生兒溶血癥,ABO血型不相容溶血癥理論上，任何母嬰ABO血型不和均可引起溶血，但實際上，ABO溶血病好發(fā)于O型母親所生的A型嬰兒，B型嬰兒次之。,Rh血型不相容溶血癥 Rh溶血病好發(fā)于母親是Rh陰性而新生兒是Rh陽性的新生兒中，由于我國Rh陰性個體很少，所以發(fā)病比例并不高，但病癥較ABO新生兒溶血重。,第二節(jié) HLA系統(tǒng)與醫(yī)學,人類白細胞抗原（human le

6、ucocyte antigen，HLA）又稱為主要組織相容性抗原（MHA），它分布在所有有核細胞表面，由于這類抗原首先在白細胞上發(fā)現(xiàn)，所以被稱為白細胞抗原，這類抗原決定著機體的組織相容性，對排斥應答起著決定性作用。編碼這類抗原的基因群稱為主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC），在人類稱為HLA復合體，或稱HLA系統(tǒng)。,一、HLA系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和組成 HLA復合體位于6p21.3

7、1，全長3600kb，已經(jīng)確定地基因位點有224個，其中128個為功能型基因，具有表達產(chǎn)物。免疫功能相關(guān)基因最集中、最多的一個區(qū)域，128個功能性基因中39.8%具有免疫功能基因密度最高的一個區(qū)域，平均每16kb就有一個基因最富有多態(tài)性的一個區(qū)域，因此也是一個理想的遺傳標記區(qū)域。與疾病關(guān)聯(lián)最為密切的一個區(qū)域。,HLA系統(tǒng)共分三個基因區(qū)：I類、II類和III類,HLA-Ⅰ類基因區(qū)HLA-Ⅰ類基因區(qū)由4個部分組成：

8、經(jīng)典基因、非經(jīng)典基因、假基因和MIC基因。他們并非集中排列，而是相互交織排列在該區(qū)中。,經(jīng)典基因　 HLA-A /HLA-B /HLA-C分布于機體的有核細胞表面。非經(jīng)典基因　 HLA-E /HLA-F /HLA-GHLA-E分子是NK細胞抑制性受體CD94/NKG2的特異性配體；HLA-G僅表達在與母體組織直接接觸的胎兒滋養(yǎng)層細胞上。假基因 HLA-L /HLA-H /HLA-J /HLA-XMIC基因 MIC-A /

9、MIC-B /MIC-C /MIC-D /MIC-E MIC-A與MIC-B為功能基因，其他為假基因。MIC-A主要表達在胃腸道細胞上。,,HLA-Ⅱ類基因區(qū) HLA-Ⅱ類基因區(qū)由HLA-Ⅱ類經(jīng)典基因（DR區(qū)；DQ區(qū)和DP區(qū)）和HLA-Ⅱ類非經(jīng)典基因組成。,經(jīng)典基因　 由DR區(qū)、DQ區(qū)和DP區(qū)組成。非經(jīng)典基因　 由DM、TA、LM和DO區(qū)組成，DM又由兩個基因組成，DMA和DMB。,,HLA

10、-Ⅲ類基因區(qū)HLA-Ⅲ類基因區(qū)由多種類型的基因組成，是人類基因組中基因密度最大的區(qū)域,二、HLA與疾病的關(guān)聯(lián),HLA與某些疾病的關(guān)聯(lián),,HLA與疾病關(guān)聯(lián)的機制分子模擬學說受體學說連鎖不平衡學說自身抗原提呈學說免疫耐受學說,三、HLA抗原與器官移植器官移植是臨床上重要的治療手段，而器官移植所面臨的最大難題之一是排斥反應。當供體和受體之間存在抗原差異時，受體的免疫系統(tǒng)就能夠識別異己而引發(fā)強弱不等的排斥，這

11、種過程稱為組織不相容性（histoincompatibility）。在排斥反應中，HLA系統(tǒng)起著最重要的作用，其次紅細胞血型也發(fā)揮了重要作用 。,,處于同一條染色體上連鎖基因群稱為單倍型（haplotype）。由于HLA基因的緊密連鎖，使得每個HLA單倍型能夠完整的遺傳給下一代。子代總是得到一條父親的單倍型和一條母親的單倍型，因而親子之間一定共有一條單倍型，即HLA半相同。同胞之間的HLA相似性存在三種情況：完全相同、半相同和完全

12、不同。,HLA單倍型遺傳示意圖,四、HLA的DNA分型 DNA分型即利用DNA檢測技術(shù)，確定HLA基因不同結(jié)構(gòu)，以達到HLA抗原分型的目的。,第三節(jié) 遺傳性免疫缺陷病,由于遺傳因素導致的免疫缺陷則稱為遺傳性免疫缺陷病。細胞免疫缺陷，如遺傳性胸腺發(fā)育不全而導致T細胞缺陷；B細胞缺陷，導致免疫球蛋白異常而造成體液免疫缺陷；顆粒白細胞（如吞噬白細胞）缺陷而引起的綜合癥；補體缺陷。,一、遺傳性無丙種球蛋白血癥 本病表現(xiàn)為X連鎖

13、隱性遺傳，致病基因位于Xq21.3-q22。該基因所編碼的蛋白為酪氨酸蛋白激酶。本病的發(fā)生是由于B細胞成熟受阻，體內(nèi)Ig水平極低。由于出生時新生兒體內(nèi)存留有母親的Ig，所以暫時不表現(xiàn)病癥。隨著年齡增長，母親的Ig日益減少而本身又不能有效地合成新的Ig，所以到6個月時開始出現(xiàn)病癥。,二、嚴重聯(lián)合免疫缺陷病 嚴重聯(lián)合免疫缺陷?。╯evere combined immunodeficiency，SCID）是T細胞和B細胞均缺乏或功能缺

14、陷所導致的一類疾病，臨床表現(xiàn)及發(fā)病機制復雜多樣。一般該病患兒出生后6個月即出現(xiàn)病癥，由于體液免疫和細胞免疫幾乎完全缺乏，患兒表現(xiàn)出發(fā)育障礙，易患嚴重感染，特別是皮膚和粘膜的念菌珠病以及病毒、真菌、條件致病菌和肺囊蟲感染，患兒多夭折。,SCID 分類X連鎖隱性遺傳SCID常染色體隱性遺傳SCIDMHC表達缺陷其他類型的SCID,三、補體缺陷 補體缺陷的主要后果是機體對病原體的易感性增高。該病可以是單個補體成分缺乏，也可以是補體

15、調(diào)控蛋白缺乏。該病大多表現(xiàn)出常染色體隱性遺傳，少數(shù)為常染色體顯性遺傳或X連鎖遺傳。,第四節(jié) 遺傳性自身免疫病,自身免疫性疾?。╝utoimmune disease，AID）是由于正常免疫耐受功能受損導致免疫細胞及其成分對自身組織結(jié)構(gòu)和功能的破壞，并出現(xiàn)一定臨床表現(xiàn)的一類疾病。,自身免疫病的分類舉例,一、自身免疫病的分類,二、自身免疫病的遺傳基礎(chǔ) 自身免疫性疾病與某些基因是有關(guān)聯(lián)的，包括HLA及非HLA基因。,三、幾種常見自身免疫病

16、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）累及多個組織器官，包括皮膚、關(guān)節(jié)、心血管、腎、肝等部位和血細胞。臨床表現(xiàn)復雜多樣，呈反復發(fā)作并進行性加重?；颊唧w內(nèi)出現(xiàn)的主要自身抗體是抗核抗體，如抗DNA、組蛋白、RNA和核仁的抗體。70%～80% SLE患者血液中存在狼瘡細胞，它是受損的白細胞在抗核抗體作用后發(fā)生破裂和溶解，形成游離的均勻小體，小體被單核細胞吞噬后即形成狼瘡細胞。,系統(tǒng)性紅斑狼瘡,SLE的確切病因尚不明，可能為發(fā)生了持續(xù)而慢性的病毒感

17、染，削弱了細胞的免疫功能。病毒感染一方面使機體產(chǎn)生抗病毒抗體，另一方面破壞組織細胞或改變組織細胞的抗原性，而使機體產(chǎn)生大量抗自身組織的抗體；循環(huán)中的抗原-抗體復合物可能沉積在組織中及血管壁上，在補體的參與下造成多器官組織的損傷；些藥物的長期使用可以誘發(fā)SLE樣綜合癥，但停藥后往往可以恢復。,重癥肌無力臨床表現(xiàn) 影響神經(jīng)肌肉接頭傳遞的自身免疫病。表現(xiàn)為骨骼肌易產(chǎn)生疲勞，經(jīng)休息后有一定程度的恢復。免疫學異常胸腺病變，如增生、胸腺

18、瘤等；2/3患者血清IgG增高，少數(shù)抗核抗體陽性，多數(shù)病人抗乙酰膽堿受體抗體陽性。病因 不明，但表現(xiàn)出遺傳傾向，在該病患者中HLA-DR3抗原的檢出率較高。,類風濕性關(guān)節(jié)炎 以關(guān)節(jié)滑膜炎為特征的慢性全身性自身免疫性疾病。其主要表現(xiàn)為：滑膜炎反復持久發(fā)作、關(guān)節(jié)內(nèi)骨和軟骨遭破壞，皮下結(jié)節(jié)、動脈炎等關(guān)節(jié)外系統(tǒng)的表現(xiàn)也很常見。,四、自身免疫病的診療原則非特異性免疫治療MHC阻斷T細胞疫苗誘導自身抗原特異性耐受或抑制